187466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-ciano-prosztaciklin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187.466 2 nyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények is a találmány tárgyához tartoznak. A találmány szerinti hatóanyagok, a galenusi gyógyszerkészítményekhez szokásosan használt és ismert segédanyagokkal kombinálva, példának okáért vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazhatók. I. példa 5-Ciano-18,19-tetradehidro-prosztaciklin 325 mg 5-ciano-2-dekarboxi-2-hidroxi-metil-18,19-tetra-dehidro-prosztaciklin-l 1,15-diacetát 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 880 mg piridinium-dikromátot adunk, és az elegyet 29 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 60 ml vízzel hígítjuk, és három ízben, alkalmanként 50 ml éter-pentán (2:1) eleggyel extraháljuk. A szerves kivonatokat három alkalommal, esetenként 20 ml vízzel ki rázzuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen keresztül szűrjük, és éter - etil-acetát (1:1) eleggyel 240 mg 5-ciano-18,19- tetradehidro-prosztaciklin-11,15-diacetátot kapunk. A diacetátot 12 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 280 mg vízmentes kálium-karbonátot, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 10%-os cilromsavoldattal pEI = 5 értékre megsavanyítjuk, metilén-dikloriddal extraháljuk, majd a szerves kivonatot nátrium-klorid-oldattai háromszor kirázzuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A bepárlás maradékát metilén-diklorid izopropanol (85 : 15) eleggyel szilikagélen kromatografáljuk. Ily módon 170 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő, színtelen olajos anyag formájában. IR: 3600, 3420 (széles), 2920, 2200, 1713, 1650, 970/cm. A fenti célvegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő; 1 a) (1 S,5R,6R,7R)-6-[(e)-(3S)-3-Benzoil:oxi-1 - okten-6-inil]-7-benzoil-oxi-2-oxa-biciklo[3.3.0]oktan-3-on 3,8 g (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S)-3-hidroxi-l-okten-6-iniI]-7-benzoil-oxi-2-biciklo[3.3.0]oktan-3-on (lásd a 27 29 960 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban) 18 ml piridinnel készített oldatához a jégfürdő hőmérsékletén hozzáadunk 2,3 ml benzoil-kloridot, majd a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 1 ml vizet adunk hozzá, további két órán át keverjük, az elegyet 250 ml éterrel hígítjuk és sorrendben: vízzel egyszer, 10%-os kénsavval kétszer, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer, végül ismét vízzel háromszor kirázzuk. Az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen keresztül szűrjük. Éter-hexán (8 : 2) eleggyel 4,6 g dibenzoátot kapunk színtelen olajos anyag formájában. IR: 2970, 2923, 1770 , 1715, 1602, 1585, 1270, 968/cm. lb) 5-Ciano-2-dekarboxi-2-(dimetil-terc-butilszilil-oxi-metil)-18,19-tetrahidro-prosztaciklin-11,15-diacetát 2,55 ml diizopropil-amint -25 *C hőmérsékleten 15 perc leforgása alatt 11,8 ml 1,53 mólos hexános butil-lítium-oldattal elegyítünk, és egy órán át - 25 °C-on keverjük. A reakcióelegyhez ezután 3,2 ml hexametil-foszforsav-triamidot adunk, és ebbe az elegybe - 70 °C-on 30 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk 4,1 g 6-(dimetil-tercbutil-szilil-oxi)-hexánnitrilt 4 ml tetrahiodrofuránban oldva. Az elegyet 20 percig - 70 °C-on keverjük, majd az la) példa szerint előállított dibenzoátból 2,4 g-ot adunk hozzá 15 ml éter és 15 ml tetrahidrofurán elegyében oldva. A reakcióelegyet ezután még 20 percig keverjük, majd a pH-ját 10%-os citromsavoldattal 5-re beállítjuk. Az elegyet éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és a bepárlás maradékát etil-acetáttal szilikagélen keresztül szűrjük. Ily módon 1,7 g 11,15-dihidroxi-vegyületet kapunk, ami a szerves fémvegyülettel végzett reakció terméke. Vízlehasítás céljából az előbbiekben leírt reakció ■érmékét 80 ml abszolút éterben oldjuk, 50 ml hígított éteres bór-trifluorid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. (A hígított bór-trifluorid-oldatot úgy készítjük, hogy 0,5 ml 45%-os bór-trifluorid-éterát oldatot 45 m! ;u)Szo!út éterrel hígítunk). A reakcióelegyet ezután 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 6 ml piridinben oldjuk, 2 ml ecet: avanhidridet adunk hozzá, és 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Elexán-éter (3 : 2)elegygyel előbb 720 mg cím szerinti vegyületet kapunk (5E-konfiguráció) majd polárosabb komponensként 610 mg izomer (5Z)-5-ciano-2-dekarboxi-2- (dimetil-terc-butil-szilil-oxi-metil)-18,19-tetradehidro-prosztaciklin-11,15-diacetátot kapunk. IR: 2953, 2930, 2860, 2200, 1732, 1651, 1240, 970, 835/cm. 1 c) 5-Ciano-2-dekarboxi-2-hidroxi-metil-18,19- -tetrahidro-prosztaciklin-11,15-diacetát Az lb) példa szerint előállított diacetátból 0,7 g-ot 16 órán át szobahőmérsékleten 20 ml jégecet-víz— tetrahidrofurán (65:35:10) elegyben keverünk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradék szilikagélen végzett kromatografálása után éter-etil-acetát (1:1) eleggyel 530 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR: 3610, 2960, 2200, 1732, 1650, 1240 970/cm. ld) 6-(Dimetil-terc-butil-szilil-oxi)-hexánnitril 62,5 g 1,5-pentándiol és 102 g imidazol 100 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
