187466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-ciano-prosztaciklin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187.466 2 ben észterezéssel vagy éterezéssel (VII) általános képletű vegyületekké alakítjuk át. A (VII) általános képletű laktonokat egy (VIII) általános képletű nitrilböl és lítium-diizopropil-amidból képezett karbanionnal reagáltatjuk. A reakció termékét katalitikus mennyiségű savval, így például bór-trifluoriddal vagy p-toluolszulfonsavval kezeljük, majd a szabad hidroxilcsoportokat észterezéssel megvédjük, és így a (IX) általános képletű enoléterekhez jutunk. Végül a szililéter-védőcsoport lehasításával kapjuk meg a (II) általános képletű vegyületeket. A W helyettesítőben levő és az R4 funkcionálisan módosított hidroxilcsoport jelentésétől függően a szililéter-csoport lehasítását tetrabutilammónium-fluoriddal vagy valamilyen szerves sav, mint például ecetsav, vizes oldatával végezzük. A fenti reakciókkal előállított és a cián-kettőskötés vonatkozásában izomer ciano-prosztaciklineket adott esetben a szokásos elválasztási módszerek segítségével, így például oszlopkromatográfiás vagy vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel, szét lehet választani az egyes izomerekre. Az (V) általános képletű foszfonátokat önmagában ismert módszerrel állítjuk elő oly módon, hogy valamely (X) általános képletű alkilhalogenidet egy (XI) általános képletű foszfonát dianionjával reagáltatunk. Egy további lehetséges módszer az, hogy a metil-foszfonsav-dimetilészter anionját egy (XII) általános képletű észterrel reagáltatjuk, melyben R5, R6 és Rq jelentése az előbbiekben már megadott, míg R10 valamely 1-5 szénatomos alkilcsoportot képvisel. Ez utóbbi vegyületet a megfelelő malonsav-észterből állítjuk elő, egy (X) általános képletű halogeniddel végzett alkilezéssel és a kapott termék ezt követő dekarbalkoxilezésével. A fenti eljárásban alkalmazott (VIII) általános képletű nitrileket például 1,5-pentándiolból kiindulva lehet előállitani, szelektív szililezés, majd tozilezés és végül káliumcianiddal történő reagáltatás útján. A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő és hörgőtágító hatással rendelkeznek, ezeken , túlmenően még a trombociták aggregációját is gátolják. Az (I) általános képletű új prosztaciklinszármazékok ennélfogva értékes gyógyszerhatóanyagok. A szóban forgó vegyületek azonos hatásspektrum mellett nagyobb specifitást mutatnak, és mindenekelőtt lényegesen hosszabb ideig tartó hatással rendelkeznek, mint a megfelelő prosztaglandinok. A PGI2-höz viszonyítva ezek a vegyületek nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki. Az új prosztaglandinok nagyobb szövetspecifitását simaizmokkal rendelkező szerveken, így például tengerimalacok csípőbelén (ileum) vagy nyulak izolált légcsövén (trachea) végzett kísérletekkel lehet kimutatni, amikor is lényegesen kisebb mértékű stimulációt lehet megfigyelni, mint a természetes eredetű E-, A- vagy F- típusú prosztaglandinok alkalmazása esetén. Az új prosztaglandin-analógok a prosztaciklinekre jellemző tulajdonságokkal rendelkeznek. Ilyen például a perifériás artériák és a koszorúerek ellenállásának csökkentése, a trombociták aggregációjának gátlása, a vérlemezke-trombusok oldása, a szívizom sejtjeinek védelme és ezzel a szisztemikus vérnyomás csökkentése, anélkül hogy ezzel egyidejűleg akár a szív verőtérfogata, akár a koszorúerek átáramlása csökkenne. Az új vegyületek ennélfogva agyvérzés (apoplexia) kezelésére, bizonyos koszorúér-eredetű szívbetegségek, koronária trombózis, szívinfarktus, perifériás érbetegségek, arterioszklerózis és trombózis megelőzésére, illetve kezelésére, továbbá sokkos állapot kezelésére, hörgőgörcsök gátlására, a gyomorsav-elválasztás csökkentésére és gátlására, valamint a gyomor és a bél nyálkahártyájának védelmére alkalmasak. Az új vegyületek allergiaellenes tulajdonságokkal is rendelkeznek, valamint csökkentik a tüdőerek ellenállását és a pulmonális vérnyomást. A vesékben fokozzák a vér átáramlását, heparin helyett vagy adjuvánsként dialízises kezelésnél (például hemofiltrációnál) alkalmazhatók. Használhatók tartósított vérplazmakészítmények, így különösen vérlemezke-készítmények konzerválására. A szülési fájdalmakat (vagyis a méhösszehúzódásokat) gátolják, alkalmasak a - terhességi toxikózisok kezelésére, az agy vérellátását is javítják stb. Az új prosztaglandin-analógok még antiproliferativ tulajdonságokkal is rendelkeznek. A találmány szerinti új vegyületek trombociták aggrecágióját gátló hatása erősebb, mint a PGE, hatása, anélkül hogy a vérnyomást befolyásolná, és hatása erősebb, mint az 5-ciano-5-{(lS, 5R, 6R)-7- hidroxi-6-[(E)-(3S, 4RS)-3-hidroxi-4-metil-1 -oíctenil]-2-oxabiciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-pentánsavé (a Schering AG 181 518 sz. magyar szabadalmi leírásában ismertetett vegyület). A szóban forgó vegyületeket embereknél 1-1500 gg/kg/nap dózisban alkalmazzuk. A gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyag mellett ez a mennyiség adagolási egységenként 0,01-100 mg lehet. A találmány szerinti vegyületek ébren levő hipertóniás patkányoknak 5, 20 és 100 gg/testsúly kg dózisban intravénásán beadva nagyobb mértékű és hosszabb ideig tartó vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak, mint a PGE2 vagy a PGA2, mimellett nem okoznak hasmenést, amit a PGE2, illetve kardiális aritmiát, amit a PGA2 szokott okozni. A találmány szerinti vegyületek narkotizált nyulakon intravénás adagolás esetén a PGE2-höz képest nagyobb mértékű és jelentősen hosszabb ideig tartó vérnyomáscsökkenést okoznak, anélkül hogy a kezelés a többi sima izmokkal rendelkező szervet vagy ezen szervek működését befolyásolná. Parenterális alkalmazás céljára steril, injektálható, vizes vagy olajos oldatokat használhatunk. Orális alkalmazásra például tabletták, drazsék vagy kapszulák szolgálhatnak. Ennélfogva az (I) általános képletű vegyületeket és a szokásos segédanyagokat, illetve hordozóa5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
