187465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin és savaddiciós sói előállítására
1 187.4Ó5 2 is legalább 99:1. 2. A költséges katalizátorból az eddigi eljárásokhoz viszonyítva nagyságrendileg kisebb mennyiséggel megvalósítható a redukció, vagyis 10-100 mol% helyett elegendő 0,1 mol% alkalmazása. 3. A redukció nyomás nélkül megvalósítható, olyannyira, hogy hidrogéngáz átbuborékoltatásával még nyitott készülékben is elfogadható reakciósebesség és kvantitatív átalakítás érhető el. Ennek következtében egyszerű ipari berendezésben elvégezhető a művelet. 4. A berendezés szerkezeti anyagával szemben sincs különleges követelmény, mert az eljárást savfelesleg mellőzésével valósítjuk meg. 5. A hidrogénezést kiemelkedőeh nagy termékkoncentrációval végezzük, emiatt a költségtényezők alacsonyak. 6. A terméket igen egyszerűen nyerjük ki a reakcióelegyből (bepárlással vagy oldószeres kristályosítással). Az ismert eljárásokkal szemben tehát nem szükséges egy só köztitermék leválasztása (például 5-‘szulfoszalicilsawal), hanem közvetlenül a kívánt hidroklorid sót kaphatjuk. 7. Az ismert eljárásoknál különleges műveleteket igényel a homogén katalizátor eltávolítása a termékből, egyrészt annak nagy mennyisége miatt, másrészt azért, mert a ródium fém a tetraciklinekkel vegyületet (kelátot) képez, melynek megbontása nehézkes és veszteséggel járó művelet. Eljárásunknál az elenyészően csekély katalizátor miatt ilyen műveletsor szükségtelen. 8. Ki kell emelnünk termékünk nagy tisztaságát. Ezt a redukció tökéletes megvalósításával érjük el, tehát már a reakcióelegyben is csak elenyésző mennyiségű szennyezés mutatható ki. A találmány szfcrinti eljárás kivitelezését az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa 1 liter űrtartalmú fűthető, függőlegesen alternáló mozgású keverővei ellátott zománcozott autoklávba 200 ml metanolt, 47,9 g (0,1 mól) 6-demetil-6- dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin-hidrokloridot és 0,5 g trisz-(trifenilfoszfino)-ródium(I)-kloridot töltünk. A készülék légterét hidrogénnel öblítjük, majd 1 MPa hidrogén nyomás alá helyezzük, és járó keverő mellett (kb. 60 löket/perc) kb. fél óra alatt 50 °C-ra melegítjük. A felfűtési időt is beszámítva 6 órán át hidrogénezzük a reakcióelegyet 1 MPa nyomáson, majd 30 °C-ra visszahütjük, a hidrogént expandáltatjuk, és ismét 47,9 g (0,1 mól) 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklinhidrokloridot szórunk a készülékben levő oldatba. Ezt a reakcióelegyet is 6 órán át hidrogénezzük a fenti módon, majd 200 ml metanolt és újabb 47,9 g (0,1 mól) 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxitetraciklin-hidrokloridot adagolunk a készülékbe. Ezután 12 órán át hidrogénezzük 50 °C-on, majd beadagolunk újabb 47,9 g (0,1 mól) 6-demetil-6- dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin-hidrokloridot, amit szintén 12 órán át hidrogénezünk. Ezt követően ismét 47,9 g (0,1 mól) 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin-hidrokloridot teszünk a reakcióelegybe, amelyet 18 órán át hidrálunk. A hidrogénezés után sűrű, viszkózus oldatot kapunk, amely a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint az a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin mellett legfeljebb 1% változatlan 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklint és 1% ß-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin mellékterméket tartalmaz. A reakcióelegyet 50 °C-on vákuumban bepároljuk, a maradékot 1000 ml acetonnal 2 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd a kristályos anyagot kiszűrjük és acetonnal mossuk. A nedves anyagot infralámpa alatt megszárítjuk. A kapott a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin-hidroklorid súlya 212,1 g (88,5%). Vékonyrétegkromatográfiásan 1% kiindulási 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin és 1% ß-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin szenynyezés mutatható ki benne. Az acetonos anyalúgot és a mosó acetont egyesitjük, majd 50 °C-on vákuumban szárazra pároljuk. 30,0 g sárgásbarna anyagot kapunk, amely cc-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklinből és a hidrogénezésbe bevitt trisz-(trifenilfoszfino)-ródium(I)-klorid pontosan nem ismert származékából áll. Az anyagkeverék ródiumtartalma 3,2%, a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin-hidroklorid tartalma 60% (vékonyrétegkromatográfiásan). Ebből az anyagból etanolos kristályosítással egységes végtermék nyerhető. Mindkét generáció figyelembevételével a hidrálásba bevitt 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin-hidroklorid móljaira számolva 96,0%-os hozammal kapjuk az a-6- dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin-hidrokloridot. 2. példa A 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin-hidroklorid hidrogénezését 2 MPa nyomáson, 70 °C-on az 1. példában leírt módon elvégezve a reakcióelegyet metanollal 2 literre kiegészítjük, majd 12 g aktív szénnel 15 percen át derítjük szobahőmérsékleten. Az így kapott oldatot 50 °C-on vákuumban 400 g-ra bepároljuk, majd a sűrítményhez 50 °C-on keverés közben 3,8 liter acetont töltünk. A kristályos szuszpenziót 4 órán át 0-5 °C-on kevertetjük, a kivált anyagot kiszűrjük, acetonnal mossuk és infralámpa alatt súlyállandóságig szárítjuk. így 205,1 g (85,5%) a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin-hidrokloridot kapunk. Vékonyrétegkromatográfiásan vizsgált tisztasága az 1. példa szerinti eljárással előállított anyagéval azonos. Az anyalúg és a mosó aceton bepárlásával 36,2 g sárgásbarna anyagot kapunk, amelynek 2,5% a ródiumtartalma. Ebből alkoholos kristályosítással további 20,5 g (8,5%) megfelelő minőségű terméket kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
