187450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidin-származékok előállítására
1 187.450 2 pedig a heterociklusos gyűrű (—Hét—) jobboldali kötéséhez kapcsolódik. Hasonlóan, az — A— lánc baloldali kötéséhez a heterociklusos csoport (“Hét—), jobboldali kötéséhez pedig az imidazolgyűrű kapcsolódik. így például alti. példa szerint előállított termék az (IH) képletnek felel meg. A 4. táblázatban felsorolt vegyületek fizikai állandóit az alábbiakbn közöljük: 111. példa: dimaleát op.: 165-167 *C, hozam: 11%. 112. példa: 1,3 oxalát op.: 254 ’C, hozam: 10%. 113. példa: op.: 193-195 ’C, hozam: 30%. 114. példa: op.: 197-200 °C, hozam: 40%. 115. példa: dimaleát op.: 155-158 °C, hozam: 40%. 116. példa: op.: 135-137 ’C, hozam: 13%. 117. példa: dimaleát op.: 173-175 *C, hozam: •7%. 118. példa: dimaleát op.: 135-137 "C, hozam: 18%. 119. példa: dimaleát op.: 170-172 ’C, hozam: 37%. 120. példa: dimaleát op.: 166-168 °C, hozam: H%. / 21. és 122. példa A 25. példában közöltek szerint járunk el, azonban 3-metil-5-(3-hidroxi-propil-tio)-1,2,4-triazol helyett 2-(2-hidroxi-etil-tio)-imidazolból, illetve 2-(3-hidroxi-propil-tio)-imidazolból indulunk ki. Termékként 2-(2-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-oxi]-etiltio)-imidazol-dimaleátot (op.: 119-121 *C, hozam: 28%), illetve 2-(3-[4-(3-/ 2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-oxi]propil-tio)-imidazol. 1,5 fumarátot (op.: 122-124 *C, hozam: 31%) kapunk. A kiindulási anyagokként felhasznált szubsztituált imidazol-vegyületeket a 25. példa második részében közöltek szerint, 2-merkapto-imidazol és 2-bróm-etanol, illetve 3-kIór-propanol reakciójával állíthatjuk elő. 123. példa A 34. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő imino-éterből kiindulva a 142-144 *C- on olvadó l-metil-2-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirid-6-il-oxi]-propil-imidazol-dimaleátot 34%-os hozammal. 124. példa A 21. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő amidin-vegyületből kiindulva a 180-182 "C-on olvadó 4-amino-2-(4-(4-(3-/2,2,2- trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-butil)-pirimidin.2,25 maleátot 27%-os hozammal.' 125. példa 0,15 g 4-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidinoj-2-(3-hidroxi-propoxi)-pirimidin, 5 ml terc-butanol és 0,05 g 50 súly%-os ásványolajos nátrium-hidriddiszperzió elegyéhez keverés közben 0,16 g 4-amino-2-metilszulfinil-pirimidint adunk, és az elegyet 6 órán át a beadagolás hőmérsékletén (50 *C-on) keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot vizes sósavoldat és éter között megoszlatjuk. A vizes fázist 10 n vizes nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot acetonban oldjuk, és az oldatot maleinsav acetonos oldatához adjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük és etanolból kristályosítjuk. 0,13 g 4-amino-2-(3-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirimid-2-il-oxi]-propoxi)-pirimidin-<li-hidrogénmaleátot kapunk; op.: 136-137 "C. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 0,7 g 4-amino-2-metiltio-pirimidin 10 ml vízzel készített, 90 ’C-os oldatához 1,3 g nátrium-metaperjodát 5 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az oldatot 1 órán át 90 “C-on tartjuk. Ezután azelegyhez újabb 1,3 g nátrium-metaperjodátot adunk, a melegítést még fél órán át folytatjuk, majd az oldatot szobahőmérsékletre hütjük. Az elegyet szüljük, és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot metanollal eldörzsöljük, a szuszpenziót szűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot acetonitrillel eldörzsöljük, és az oldhatatlan szilárd anyagot elkülönítjük. 0,7 g 4-amino-2-metilszuIfinil-pirimidint kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. 5,3 g 4-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-2-metiltio-pirimidin (a 30092 sz. közzétett Európa-szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyület) 500 ml kloroformmal készített szuszpenziójához 12 g 85 súly%-os 3-klór-perbenzoesavat adunk, és a kapott oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet 10 g kálium-karbonát és 2 g nátrium-szulfit 50 ml vízzel készített oldatával kétszer mossuk, majd szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton frakcionáljuk; adszorbensként Merck gyártmányú szilikagélt (Kieselgel 60) használunk. 2,2 g 4-(3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-2-metilszu!fonilpirimidint kapunk; op.: 158—159 "C (etanolos átkristályosítás után). 0,5 ml propán-1,3-diolhoz 0,048 g 50 súly%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk, és az elegyet fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,15 g 4-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidinoJ-2-metánszulfonil-pirimidint adunk, időnkénti rázogatás közben 0,5 órán át 90 ’C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hütjük. A reakcióelegyet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 24
