187450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidin-származékok előállítására
1 187.450 2 A példa R, száma — Hét— — A— RJ R* 56. CFjCHj (a) 0(CH2)4— ch3h 57. cf3ch2 (a) 0(CH2)3 ch3 H 58. cf3ch2 (a) 0(CH2)4— c2h5 H 59. cf3ch2 (a) 0(CH2)3 — c2h, H 60. chf2cf2ch2 (a) 0(CH2)3 ch3 H 61. cf3ch2 (b) —(CH2)4— ch3 H 62. cf3ch2 (b)-(CH2)4-(0 H 63. cf3ch2 (d)-(CH2)4-(0 H 64. chf2cf2ch2 (d) —(ch2)4-ch3 H 65. chf2cf2ch2 (e) S(CH2)4 ch3 H 66. cf3ch2 (e) S(CH2)4 ch3 H Megjegyzések: Az 1. táblázatban felsorolt vegyületekben a szubsz- 20 tituált guanidinocsoport a heterociklusos gyűrű (—Hét—) baloldali kötéséhez, az —A— csoport pedig a heterociklusos gyűrű (—Hét—) jobboldali kötéséhez kapcsolódik. A heterociklusos gyűrű (—Hét—) az —A— lánc baloldali kötéséhez, a 25 pirimidon-gyűrű pedig az —A— lánc jobboldali kötéséhez kapcsolódik. így például a 35. példa szerint előállított termék az (IB) képletnek felel meg. A vegyületek fizikai állandóit, továbbá esetenként a kiindulási anyag előállítását az alábbiakban gg ismertetjük. 35. példa: monohidrát op.: 210-212 °C, hozam: 27%. 36. példa: op.: 178-180 “C, hozam: 18%. 37. példa: op.: 182-183 °C, hozam: 28%. A köz- 35 benső termékként felhasznált 6-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-hexánamidint a 12. példa 2-5. részében ismertetett eljárással állíthatjuk elő, azonban etil-5-ciano-valerimidát helyett etil-6-ciano-hexánimidátból indulunk ki. 4Q 38. példa: op.: 188-190 °C, hozam: 49%. 39. példa: op.: 211-213 *C. hozam: 30%. 40. péjda: op.: 179-180 *C, hozam: 6%. 41. példa: op.: 170-172 ’C, hozam: 30%. 42. példa: op.: 194-196 *C, hozam: 12%. 43. példa: op.: 164-167 *C\ hozam: 29%,. 44. példa: op.: 202-205 “C, hozam: 52%. 45. példa: op.: 180-182 °C, hozam: 15%. 46. példa: op.: 140-142 *C. hozam: 31%. 47. példa: NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): ,-n 1,7 (m, 4H), 1,6 (m, 3H), 3,2, (s + H20), 3.8 (s. 2H), ÖU 4,1 (q. 2H). 6,4 (d. IH), 7.2 (s. 5H), 8,1 (s, 1H) ppm. Hozam: 16%,. 48. példa: op.: 173-175 °C, hozam: 26%,. 49. példa: op.: 128-130 °C. hozam: 36%,. A köz- _ benső termékként felhasznált 5-(4-(3-/2,2,3,3-tetrafluor-propil/-guanidino)-pirimid-2-ilj-valeramidint a 12. példa 2-5. részében közöltek szerint állíthatjuk elő. azonban 2.2.2-trifluor-etil-izotiocianát helyett 2.2.3,3-tetrafiuor-propil-iz.otiocianátot használunk fel. 50. példa: maleát op.: 170-174 ’C, hozam: 20%. 51. példa: 1,5 maleát op.: 162-164 *C, hozam: 32%. 52. példa: op.: 160-163 "C, hozam: 43%. 53. példa: maleát op.: 203-204 *C, hozam: 28%. 54. példa: maleát op.: 180-182 °C, hozam: 55%. 55. példa: maleát o(>.\ 145-149 °C, hozam: 22%. 56. példa: op.: 206-208 *C, hozam: 57%. 57. példa: op.: 217-219 'C, hozam: 54%. A4-j4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il oxi]-butiramidin közbenső terméket a 24. példa 2-4. részében közöltek szerint állíthatjuk elő, azonban 4-ciano-butanol helyett 3-ciano-propanolt használunk fel. 58. példa: maleát op.: 166-168 ”C (hozam: 6%). 59. példa: maleát op.: 205-206 *C, hozam: 11%. 60. példa: maleát op.: 182-184 °C, hozam: 25%. A kiindulási anyagként felhasznált 4-[4-(3-/2,2,3,3-tetrafluor-propil)-guanidino)-pirimid-2-il-oxi}butiramidint a következőképpen állíthatjuk elő: a 30092 sz. közzétett Európa-szabadalmi bejelentés 34. példájának 2-4. műveletét ismételjük meg, azonban 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianát helyett 2.2,3,3-tetrafluor-propiI-izotiocianátot használunk fel. A kapott 4-[3-(2,2,3,3-tetrafluor-propil)-guanidino]-2-metilszu!fini!-pirimidint ezután a 24. példa 2-4. részében közöltek szerint reagáltatjuk tovább, azonban 4-ciano-butanol helyett 3-ciano-propanolt használunk fel. 61. példa: hozam: 29%. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d5): 7,7 (d, 1H), 7.5 (d, IH). 5,7 (d. 1H), 4.05 (q, 2H), 3,95 (t, 2H), 1,85 (s. 3H), 1,7 (m, 4H), ppm. Az 5-(3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidinojpirazol-l-il]-valeramidint metil-5-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazol-1 -il]-valerimidátból állítjuk elő a 4. példa 2. részében ismertetett eljárással. 62. példa: hozam: 36%,. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dft): 8,5 (m. 2H). 7.8 (s. IH), 7.65 (d. IH). 7.55 (d. IH). 7.3 (m, 2H). 5.8 (d. IH), 4,2 (q. 2H). 4.05 (t. 2H), 3.7 (s. 2H). 2,5 (m, 2H), 1.7 (m. 4H) ppm. 63. példa: op.: 83-85 °C(1,25 H20). hozam: 13%. 21
