187450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidin-származékok előállítására
1 187.450 2 oldatot 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhcz 8,1 g 5-bróm-valeronitrilt adunk, és az oldulol 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot viz és etilacetát között megoszlatjuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 6,5 g halványsárga, olajos maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk; eluálószerként 6: 1 térfogatarányú etil-acetát-metanol eiegyet használunk. A kapott színtelen olajat azonosítás nélkül használjuk fel a következő reakcióban. 5,45 g, a fentiek szerint kapott nyers l-(4-cianobutil)-3-amino-l,2,4-triazol 80 ml acetonitrillel készített oldatához 4,4 g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianátot adunk, és az oldatot 3,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az eiegyet bepároljuk, és a ragacsos, fehér, szilárd maradékot éter és etanol elegyével eldörzsöljük. 4,04 g fehér, szilárd 5-[3-(3- /2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)-1,2,4-triazol-1 -il]valeronitrilt kapunk; op.: 136-138 *C. 3,6 g, a fentiek szerint kapott nitril, 80 ml metanol és 5 ml acetonitril elegyéhez 3,06 g higany(II)oxidot és 15 ml metanolos ammónia-oldatot adunk. Az eiegyet 1,5 órán át keverjük, majd diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A kapott fehér, szilárd anyagot éterrel mossuk és szűrjük. 2,87 g fehér, szilárd 5-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-1,2,4-triazol-l -il]-valeronitrilt kapunk; op.: 200-201 *C (etanolos átkristályosítás után). 2 g (5-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-l,2,4- triazol-l-il]-valeronitril 15 ml metanollal és 35 ml kloroformmal készített oldatát 0 *C-on sósavgázzal telítjük, és az oldatot 62 órán át 0 *C-on állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot vizes kálium-karbonát-oidat és kloroform között megoszlatjuk. A kloroformos extraktumot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Halványsárga olajként metil-5-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etiI/-guanidino)-1,2,4- triazol-l-il]-valerimidátot kapunk. 1 g metil-5-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-1,2,4-triazol-1 -il]-valerimidát és 0,162 g ammónium-klorid 12 ml metanollal készített oldatát 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. Sárga, gumiszerü anyagként 5-[3-(3- /2,2,2-trifluor-etiI/-guanidino)-1,2,4-triazol-1-il]valeramidin-hidrokloridot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. 30. példa 0,5 g metil-5-[3-(3-/2,2,2-trifiuor-etil/-guanidino)-I,2,4-triazol-l-il]-valerimidát és 0,17 g acetilhidrazid 5 ml metanollal készített oldatát 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az. oldatot bepároljuk. A kapott ragacsos, szilárd anyagot éter és etanol elegyével eldörzsöljük. 0,71 g fehér, szilárd N-acetilamino-5-(3-(3-/2,2.2-trifluor-etil/guanidino)-1,2,4-triazol-1 -il]-valeramidint kapunk; op.: 157-159 *C. 31. példa 0,55 g N-acetilamino-5-[3-(3-/2,2,2-trifluor-elil/guanidino)-l,2,4-tríazol-l-il]-valeramidint 12 percig 170 'C-on tartunk. A kapott üvegszerü anyagot acetonnal elegyítjük, az eiegyet felforraljuk, és a kapott szilárd anyagot acetonitrilből kristályosítjuk. 0,34 g (65%) fehér, szilárd 3-metil-5-(4-{3-(3- /2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-1,2,4-triazol-1 -il]butil)-1,2,4-triazolt kapunk; op.: 175-176 *C. 32. példa 0,3 g metil-4-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirid-6-il-oxi]-butirimidát, 0,054 g ammóniumklorid és 5 ml metanol elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az. elegyhez 2-formil-propionsav-etilészter-nátriúmsót (all. példa első részében ismertetett eljárással, 0,37 g hangyasav-etilészter, 0,51 g propionsav-etilészter és 0,5 g 50 súly%-os nátrium-hidrid-diszperzió reakciójával előállított termék) adunk, és a reakcióelegyet 18 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. Ezután az eiegyet szárazra pároljuk, és a maradékot éter és víz között megoszlatjuk. A vizes fázist pH = 1-re savanyítjuk, éterrel mossuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradék acetonos oldatát maleinsav acetonos oldatához adjuk, és a kivált csapadékot vizes etanolból kristályosítjuk. 0,1 g 4-hidroxi-5- metil-2-(3-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirid-6-il-oxi]-propil)-pirimidin-hidrogén-maleátot kapunk; op.: 209-210 *C. A kiindulási anyagként felhasznált imidátot a következőképpen állíthatjuk elő: 0,85 g 4-hidroxi-butironitril, 0,48 g 50 súly%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió és 5 ml szulfolán elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 0,87 g 2-amino-6-brómpiridint adunk, majd 18 órán át 130 *C-on keverjük. Az eiegyet lehűtjük, 20 ml vízzel hígítjuk, tömény vizes sósavoldattal megsavanyitjuk és éterrel mossuk. A vizes fázist 10 n vizes nátrium-hidroxid-. oldattal meglúgositjuk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradék 5 ml acetonitrillel készített oldatához 2.2,2-trifluor-etil-izotiocianátot adunk, az oldatot 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml 2 n vizes sósavoldattal és 20 ml éterrel elkeverjük, és a szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot metanolos ammónia-oldatban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 19
