187450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidin-származékok előállítására
1 187.450 2 fluor-etil)-tioureido]-pirazolt kapunk; op.: 145-146 *C. 20,0 g l-(2-hidroxi-etil)-3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)tioureidoj-pirazol 700 ml 5 n etanolos ammóniaoldattal készített oldatához keverés közben 64,8 g sárga higany(II)-oxidot adunk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd diatómaföldön keresztül szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az olajos maradékot éterrel eldörzsöljük. 18,5 g (99%) l-(2- hidroxi-etil)-3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]pirazolt kapunk; op.: 82 °C. 2,51 g l-(2-hidroxi-etil)-3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)guanidinoj-pirazol 10 ml acetonitrillel készített oldatához 0,8 g akrilnitrilt, majd 10 pl 40 súly/térfogat%-os vizes benzil-trimetil-ammónium-hidroxidoldatot adunk. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk; eluálószerként 1:1:9 térfogatarányú trietil-amin-etanol-etilacetát elegyet használunk. 1,0 g l-[2-(2-ciano-etoxi)-eti!]-3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]pirazolt kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 7,6 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 4,2 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 2,7 (t, 2H) ppm. 27. példa 0,6 g metil-5-[5-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-tetrazol-2-il]-valerimidát, 0,2 g acelil-hidrazid és 20 ml metanol elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet bepároljuk. A maradékot nyomnyi mennyiségű etanolt tartalmazó éterrel eldörzsöljük, és a szilárd anyagot kiszűrjük. 0,5 g N-acetilamino-5-[5-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-tetrazol-2-il]-valeramidint kapunk. A termék mintája etanolos eldörzsölés, szűrés és szárítás után 159-161 °C-on olvad bomlás közben. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 8,5 g 5-amino-tetrazol, 4,0 g nátrium-hidroxid és 40 ml víz elegyéhez szobahőmérsékleten, keverés közben 16,2 g 5-bróm-valeronitril 160 ml acetonnal készített oldatát adjuk, és az elegyet 4 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlásuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos-szilárd maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajos anyagot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. 2,7 g részlegesen tisztított 5-(5-amino-tetrazol-2-il)valeronitrilt kapunk; op. 59-61 'C. 1,0 g 5-(5-amino-tetrazol-2-il)-valeronitrilt megömlesztünk, az ömledékhez 1,0 ml 2,2,2-trifluoretil-izotiocianátot adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. A kapott fehér, szilárd anyagot petroléterrel (forrásponttartomány: 40-60 *C) eldörzsöljük és szűrjük. 1,5 g részlegesen tisztított 5-[5-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)-tetrazo!-2-ilJ- vaieronitrilt kapunk; op.: 94-96 *C. 1,5 g részlegesen tisztított 5-[5-(3-/2,2,2-trifluoretil/-tioureido)-tetrazol-2-il]-valeronitril, 1,5 g higany(IÍ)-oxid és 20 ml 6 mólos etanolos ammóniaoldat elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 1,1 g 5-[5-(3-/2,2,2-trifluor-etil)-guanidino)-tetrazol-2-il]-valeronitri!t kapunk; op.: 140-141 *C. 0,5 g 5-[5-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)tetrazol-2-il]-valeronitril, 15 ml kloroform és 10 ml metanol elegyét 0 ”C-on sósavgázzal telítjük. Az elegyet 48 órán át 5 °C-on tartjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 0,6 g metil-5- [5-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-tetrazol-2-il]valerimidátot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. 28. példa 0,3 g N-acetilamino-5-[5-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-tetrazol-2-il]-valeramidin és 10 ml etanol elegyét éjszakán át 70 ’C-os olajfürdőn tartjuk. Ezután az olajfürdő hőmérsékletét 90 °C-ra növeljük, és az elegyet további 48 órán át az olajfürdőn melegítjük. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradék metanolos oldatához 0,191 g maleinsavat adunk, és az oldatot bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. 0,21 g 3-metil-5-(4-[5-(3- /2.2,2-trifluor-etil/-guanidino)-tetrazol-2-il]-butil)-1,2.4-triazol 2,25 maleátot kapunk; op.: 131-133 *C. 29. példa 1 g 5-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-l,2,4- triazol-l-il]-valeramidin-hidrok!orid 14 ml metanollal készített oldatához 1,95 g 2-formil-propionsav-etilészter-nátriumsót adunk, és a kapott szuszpenziót 3,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A szuszpenziót bepároljuk, és a maradékot víz és éter között megoszlatjuk. A vizes fázist jégecettel pH = 3-ra savanyítjuk, és éterrel extraháljuk. Ezután a vizes fázist vizes ammónia-oldattal (fajsúly: 0,880) semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A kapott fehér, szilárd anyagot acetonitrilből kristályosítjuk. 0,127 g (12%) 4-hidroxi-5-metil-2-(4-[3- (3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-1,2,4-triazol-1 - il]-butil)-pirimidint kapunk; op.: 235-237 C”. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 1,2 g fémnátrium 30 ml metanollal készített oldatához 1,2 g 3-amino-Í,2,4-triazolt adunk, és az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18
