187450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidin-származékok előállítására
1 187.450 2 punk; op.: 191 193 °C. A kiindulási anyagot a következőképpen állít-. hatjuk elő: 2,75 g nátrium-hidrid 95 ml lerc-butanollal készített oldatához 10 g 4-ciano-butanolt adunk, és az oldatot 40 ‘C-ra melegítjük. Az oldathoz 10 perc alatt 4-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-2-metilszullinil-pirimidint (a 30092. sz. közzétett Európaszabadalmi bejelentésben ismertetett vegyület) adunk, majd az oldatot 2 órán át 40 'C-on, végül 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot vízzel és éterrel mossuk. 8,5 g 5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-pirimid-2-il-oxi]-valeronitrilt kapunk; op.: 134-136 ”C. 3 g, a fentiek szerint kapott nitrilt 40 ml kloroform és 20 ml metanol elegyében oldunk, és az oldatot 0 'C-on sósavgázzal telítjük. Az elegyet 60 órán át 0 'C-on tartjuk, majd az illékony anyagokat vákuumban lepároljuk. A maradékot 50 ml hideg vizes kálium-karbonát-oldattal összerázzuk, és háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Gumiszerű anyagként metil-5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-oxi]-valerimidátot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. 1,5 g metil-5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-oxi]-valerimidát 15 ml metanollal készített oldatához 0,25 g ammónium-kloridot adunk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez zavarosodásig étert adunk, majd tovább keverjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük. 1,52 g 5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-oxi]-valeramidin-hidrokloridot kapunk; op.: 156-158 'C. 25. példa 0,04 g 50 súly%-os ásványolajos nátrium-hidriddiszperzip 5 ml terc-butanollal készített oldatához 0,17 g 3-metil-5-(3-hidroxi-propiI-tio)-1,2,4-triazolt és 0,14 g 2-metilszulfinil-4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidinoj-pirimidint (a 30092. sz. közzétett Európa-szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyület) adunk. Az elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk, és a maradékot etil-acetát és 2 n vizes sósavoldat között megoszlatjuk. A savas oldatot 2 n vizes nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk, és a gumiszerű maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 6:1:1 térfogatarányú etil-acetát-metanol-vizes ammónia (fajsúly: 0,880) elegyet használunk. A megfelelő sávból elkülönített terméket etil-acetátban oldjuk, az oldatot szűrjük, és a szűrletet 0,1 g maleinsav elil-acetátos oldatához adjuk. 0,05 g 3-metil-5-(3-[4-(3-/2.2,2-trilluor-etil-guanidino)-pirimid-2-il-oxi|-propiltio)-l,2,4-triazol-hidrogénmalcát-hemihidrátot kapunk; op.; 157-161 *C (bomlás). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 0,4 g nátrium-hidroxid 5 ml vízzel készített oldatához 0,83 ml 3-klór-propán-l-olt és 1,1 g 3-metil-5-merkapto-l,2,4-triazolt adunk, és az elegyet 1,5 órán át 100 *C-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot kétszer 20 ml etil-acetát/etanol eleggyel (1:1 térfogatarányú elegy) extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárazra pároljuk, és a szilárd maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 0,4 g 3-metil-5-(3-hidroxi-propil-tio)-l,2,4-triazolt kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. 26. példa 330 mg l-[2-(2-ciano-etoxi)-etil]-3-(3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-pirazol 15 ml metanollal és 15 ml kloroformmal készített oldatát 0 *C-on vízmentes sósavgázzal telítjük, és az elegyet 24 órán át 0 'C-on tartjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 10 ml jéghideg 10 súly/téifogat %-os vizes kálium-karbonát-oldattal meglúgositjuk. Az elegyet háromszor 10 ml kloroformmal extraháljuk, az extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott 330 mg halványsárga, olajos anyagot 10 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 100 mg ciánamidot adunk, és az elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk; eluálószerként 1:9:9 térfogatarányú trietil-amin-etanol-etil-acetát elegyet használunk fel. 0,21 g N-ciano-3-(2-[3-(3-/ 2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazol-l-il]-etoxi)propionamidint kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 7,4 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 4,0 (széles m, 4H), 6,35 (széles m, 4H), 2,5 (m, 2H) ppm. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 13.8 g kálium-karbonát 40 ml vízzel készített oldatához lassú ütemben 7,6 g 2-hidroxi-etil-hidrazint adunk. Az elegyet 0 *C-ra hűtjük, és lassú ütemben, erélyes keverés közben 8,75 g 2-klórakrilnitrilt adunk az elegyhez. Az elegyet további 17 órán át keverjük, majd 20 órán át folyamatosan etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer lepárlásakor 7,7 g (60%) 3-amino-l-(2-hidroxi-etil)-pirazolt kapunk; fp.: 170 'C/0,5 Hgmm. 13.8 g 2.2,2-lrifluor-etil-izotiocianát. 12,5 g 3- amino-l-(2-hidroxi-eti!)-pirazol és 30 ml, 4A molekulaszitán szárított acetonitril elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegy bői 30 perc elteltével csapadék válik ki. A csapadékot kiszűrjük. 12,1 g (46%) l-(2-hidroxi-etil)-3-[3-(2,2,2-tri-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
