187450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidin-származékok előállítására
1 187.450 2 0.37 g 6-[4-(3-/2,2,2-trifiuor-etil/-guanidino)pirimid-2-il]-hexánamidin-hidroklorid, 0,17 g 2- klór-akrilnitril. 0,4 g trietil-amin és 5 ml etanol elegyét 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot híg vizes nátrium-hidroxid-oldat és etil-acetát között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist szárazra pároljuk, és a maradékot acetonitrillel eldörzsöljük. 0,2 g 4-amino-2-[5-(4-/3-(2,2,2-trifluor-etil)guanidino/-pirimid-2-il)-pentiI]-pirimidint kapunk; op.: 114-117 'C. A kiindulási anyagot a 12. példa 2-4. részében közöltek szerint állíthatjuk elő, azonban etil-5- ciano-valerimidát helyett etil-6-ciano-hexánimidátot használunk fel. 22. példa 0,21 g N-etoxikarbonil-5-[4-(3-/2,2,2-trifluoretil/-guanidino)-pirimid-2-il]-valeramidrazont 10 percig 150 'C-on tartunk. A kapott üvegszerű anyagot acetonból kristályosítjuk. 0,118 g fehér, szilárd 3-hidroxi-5-(4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirimid-2-il]-butil)-1,2,4-triazolt kapunk; op.: 209-210 °C. 23. példa 0,4 g 2-acetil-propionsav-etilészter és 5 ml metanol elegyéhez 0,16 g 50 súly%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk. A kapott oldathoz 0,6 g 3-(2-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-etoxi)-propánamidin-hidrokloridot adunk, az elegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etilacetát között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist szárazra pároljuk, és a maradékot acetonos közegben maleinsavval reagáltatjuk. 0,14 g 4-hidroxi-5,6- dimetil-^-(2-[2-(4-/3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino/ -pirimid-2-il)-etoxi])-etil-pirimidin-hidrogénmaleátot kapunk; op.: 150-153 *C. A kiindulási anyagként felhasznált 3-(2-[4-(3- /2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-etoxi)propánamidin-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő: 62 g bisz(2-ciano-etil)-éter, 23 g etanol és 300 ml éter 0 ’C-os elegyéhez 18 g sósavgázt adunk. Az elegyet 3 napig 0 °C-on állni hagyjuk, majd az alsó fázist elválasztjuk, és 140 g kálium-karbonát 400 ml vízzel készített, -10 *C-os oldatához adjuk. Az elegyet 200 ml kloroformmal extraháljuk, és az extraktumot szárazra pároljuk. Olajos maradékot kapunk. 35 g igy kapott anyagot 100 ml etanol és 12 g ammónium-klorid elegyéhez adunk, és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml etanol, 16,5 ml 2-klór-akrilnitril és 55 ml trietilamin elegyéhez adjuk, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot vizes ecetsav-oldat és etil-acetát között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, híg vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgositjuk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárazra pároljuk, és a maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 15:1:0,05 térfogatarányú kloroform-metanol-vizes ammónia (fajsúly: 0,880) elegyet használunk fel. 4,7 g 3-(2-/4-amino-pirimid-2-il/-etoxi)-propionitrilt kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 2,7 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 6,2 (d. 1H), 6,6 (széles s, 2H), 7,9 (d, 1H) ppm. 4.5 g így kapott nitril, 5 ml acetonitril és 5 g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianát elegyét 2 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot ammóniával telített 100 ml etanolban oldjuk. Az oldathoz keverés közben 9 g higany(lI)-oxidot adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd szűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. 3,5 g *3-(2-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-pirimid-2-il]-etoxi)-propionitrilt kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dő): 2,7 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,15 (q, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,3 (széles s, 1H), 7,9 (széles s, 2H), 8,15 (d, 1H) ppm. 3.5 g így kapott nitrilt 30 ml metanol és 30 ml kloroform elegyében oldunk, és az oldatot —10 'C-on sósavgázzal telítjük. Az oldatot 2 napig 0 °C-on állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 30 g kálium-karbonát 70 ml vízzel készített oldatához adjuk, és az elegyet 50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist szárazra pároljuk. A kapott 1 g maradékot 4 ml metanol és 0,16 g ammónium-klorid elegyéhez adjuk, és az elegyet 6 órán át keverjük. Ezután az elegyet szárazra pároljuk. 3-(2-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-etoxi)-propánamidin-hidrokloridot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. 24. példa 0,352 g acetecetsav-etilészter és 0,07 nátriumhidrid 6 ml metanollal készített oldatához 0,5 g 5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-iloxi]-valeramidin-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot vizes ecetsav-oldatban felvesszük. Az oldatot etil-acetáttal mossuk, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktum feldolgozásakor kapott ragacsos, szilárd anyagot acetonitrilböl kristályosítjuk. 0,22 g fehér, kristályos 4-hidroxi-6-metil-2-(4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-pirimid-2-il-oxi]-butil)-pirimidint ka-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
