187449. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin-karbonsav-származék és ezt hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 449 2 A találmány tárgya eljárás új kinolin-karbonsavszármazék és ezt hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A Gram-rtegatív baktériumok által okozott fertőzések leküzdésében igen hatásosnak bizonyultak a nalidixinsav, piromidinsav és pipemidinsav, ezek az antibakteriális hatóanyagok azonban a legtöbb Gram-pozitív baktériummal szemben igen gyenge hatást mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek igen hasznosak olyan szempontból, hogy jelentős antibakteriális hatással rendelkeznek mind a Gram-negatív, mind a Grampozitív baktériumokkal szemben. A találmány szerinti eljárással előállított kinolinkarbonsav-származékot az (I) képlettel szemléltetjük. Az (I) képletű vegyület igen hatásosnak bizonyult a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok által okozott fertőzések leküzdésében, és úgy találtuk, hogy részben metabolizálódik l-etil-6,8- difluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-kinolin-3-karbonsavvá, amely a Gram-negatív baktériumokkal szemben igen hatásosnak bizonyult állatkísérletekben. Az (I) képletű vegyület a (II') képletű vegyület redukciójával állítható elő. A redukciót aktívszénhordozós palládium, Raney-nikkel, platina-oxid vagy hasonló katalizátor jelenlétében katalitikus hidrogénezéssel végezzük inert oldószerben, mint pl. alkoholban, éterben vagy szerves savban. A redukciót végezhetjük fém, pl. vas, ón vagy cink vagy. ezek halogenidje vagy szulfátja segítségével valamely sav, pl. sósav, kénsav vagy ecetsav jelenlétében. A (II') képletű kiindulási vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy az (V') képletű vegyületet - egy (VI) általános képletű vegyülettel - ahol X' jelentése halogén - reagáltatjuk. Az (I) képletű vegyületet embereknek vagy állatoknak általában naponta testsúly-kilogrammonként 1-100 mg dózisban orálisan vagy párén terálisan adagolhatjuk. Az (I) képletű vegyület gyógyszerkészítmény formájában, mint pl. tabletta, kapszula, szirup, injekció, granulátum, por, kúp vagy emulzió formájában adagolható. A gyógyszerkészítmények a hatóanyagot adjuvánssal összekeverve tartalmazhatják, és szokásos módon készíthetők el. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük. 1 1. példa 6,7 g l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(lpiperazinil)-kinolin-3-karbonsav-hidroklorid, 5,45 g trietil-amin, 5,8 g p-nitro-benzil-bromid és 200 ml dimetil-formamid elegyét 90 °C-on 10,5 óra hosszat keverjük. Az oldószert lepároljuk és a maradékot vízzel kezeljük. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és dimetil-formamid és etanol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 6,9 g 1 -etil-6,8-difluor-1,4-dihidro-7-[4-(p-nitro-benziI)- 1 -piperazinil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja 241-242 °C. Elemzés: C2JH22F2N405 képletre számított: C: 58,47% H: 4,69% N: 11,86% talált: C: 58,50% H: 4,59% N: 11,95% 2. példa 6,0g l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-[4-(p-nitrobenzil)-1 -piperazinil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 150 ml ecetsav és 1,0 g 5% palládiumtartalmú aktívszénhordozós katalizátor elegyét hidrogénezzük. Az elegyet leszűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot vízzel kezeljük, semlegesítjük vizes nátrium-hidroxid-oldattal és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk kloroform és etanol 20 : 1 arányú elegyével, majd kloroform és etanol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 7-[4-(p-amino-bíenzil)-1 -piperazinil]-1 -etil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk. Op.: 220-221 °C. Elemzés: C23H24F2N403 számított: C: 62,43% H: 5,47% N. 12,66% talált: C: 62,53% H: 5,36% N: 12,68% 1. kísérleti példa: In vitro antibakteriális hatás Az (I) képletű vegyület minimális gátlókoncentrációját (MIC) agar-higításos technikával határoztuk meg (a Japan Society of Chemotherapy standard módszere) standard Gram-pozitív és Gramnegatív baktériumokkal szemben. Amint az 1. táblázatból kitűnik, a nalidixinsav és pipemidinsav főleg a Gram-negatív baktériumokkal szemben bizonyult antibakteriális hatásúnak, és a Gram-pozitív törzsekkel szemben többnyire inaktív volt. Ezzel szemben az (I) képletű vegyület a nalidixinsavnál és a pipemidinsavnál lényegesen aktívabbnak bizonyult mind Gram-negatív, mind Grampozitív baktériumok esetén. Különösen a Grampozitív Streptococcus törzsekkel szemben, melyek nalidixinsawal és pipemidinsavval szemben nem voltak fogékonyak, bizonyult hatásosnak a találmány szerinti (I) képletű vegyület. 2. kísérleti példa: In vivo antibakteriális hatás Az (I) képletű vegyület in vivo antibakteriális hatását fertőzött egereken határoztuk meg. 19±2g testsúlyú hím ICR egereket fertőztünk Staphylococcus aureus Smith és E. coli ML 4707 törzsekkel intraperitoneálisan. A fertőzés után 0 és 4 órával orálisan adtuk be a vegyületet. A gyógyszer terápiás hatását a 7 nap múlva élő egerek számából becsültük. Az összehasonlító in vivo antibakteriális hatást az ED?0 érték alapján becsültük, melyet Litchfield és Wilcoxon módszerével számítottunk. Amint a 2. táblázatból kitűnik, az (I) képletű vegyület antibakteriális hatása szignifikánsan jobb 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
