187431. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás benzotiazepin-származékok előállítására
A találmány tárgya javított eljárás benzotiazepin-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, benzotiazepinszármazékok vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói állíthatók elő. Az (I) általános képletű benzotiazepin-származék, amelyekben R jelentése acetilcsoport, különösképpen a cisz-( + )-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5- [2-(dimetiI-amino)-etil]-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on koronáriatágitó hatású anyag. Másrészt az olyan (I) általános képletű benzotiazepinszármazék, amelyben R jelentése hidrogénatom, különösen a cisz-(+)-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi- 5[2-(dimetil-amino)-etil]-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on a fent említett koronáriatágitó hatású anyag szintézisében közbenső termékként alkalmazható. Ismert eljárás szerint az (I) általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom, benzotiazepin-származék 2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on és bázis, például nátriumhidrid, oldószerben, például dimetilszulfoxidban, dioxánban, toluolban vagy xilolban végrehajtott reakciójával, majd a kapott nátriumsó 2-(dimétil-amino)-etil-halogeniddel történő reakciójával állítható elő (3 562 257. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ebben az eljárásban legelőnyösebben nátriumhidridet és dimetilszulfoxidot alkalmaznak az úgynevezett kondenzációs reakció végrehajtására. Azonban a nátrium^ hidríddel dimetilszulfoxidban végrehajtott kondenzációs eljárás sem ad kielégítő eredményt, mivel a reakció során keletkező metilszulfínil-karbanionnal (CH3SOCHj~ lejátszódó mellékreakció elkerülhetetlen. Ezen túlmenően a nátriumhidrid drága és nehezen kezelhető anyag. A módszer másik hátránya az, hogy a nátriumhidrid és dimetilszulfoxid alkalmazása robbanásveszélyes. Leírták, hogy egy aromás heterociklikus vegyület nátriumhidrid és dimetilszulfoxid alkalmazásával végrehajtott alkilezése során robbanás történt [Chem. Eng. News, 44 (15). 48 (1966)]. A találmány tárgya javított eljárás az (I) általános képletű benzotiazepin-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással az (I) képletű benzotiazepin-származékok a fenti eljárás hátrányai nélkül állíthatók elő. A találmány szerinti eljárásban káliumhidroxidot vagy káliumkarbonátot alkalmazunk az (I) általános képletű benzotiazepin-származékok előállítására, amelyek olcsó és könnyen kezelhető anyagok. A találmány szerinti eljárás további előnyei a szakirodalomban jártas vegyészek számára az alábbi leírásból kitűnnek. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű benzotiazepin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű, ahol R jelentése a fent megadott, vegyületet 2-(dimetil-amino)-etilhalogeniddel reagál tatjuk (a) káliumhidroxid jelenlétében acetonban, vagy (b) káliumkarbonát jelenlétében valamilyen oldószerben, ami lehet aceton, alacsony szénatomszámú alkil-acetát, víz és aceton keveréke vagy alacsony szénatomszámú alkilacetát és viz keveréke. Kiindulási anyagként előnyösen 2-(dimetilamino)-etil-klorid, különösen ennek sósavas sója, alkalmazható. Az alkalmazott alacsony szénatomszámú alkil-acetát előnyösen metilacetát vagy etilacetát. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a kondenzációs reakciót káliumhidroxid jelenlétében acetonban végezzük. A fenti reakcióban előnyösen 1-3 mól, különösen előnyösen 2-2,5 mól káliumhidroxidot alkalmazunk egy mól olyan (II) képletű kiindulási anyagra vonatkoztatva, amelyben R hidrogénatom, valamint előnyösen 5-30 ml, különösen előnyösen 5-15 ml acetont használunk egy gramm (II) képletű kiindulási anyagra vonatkoztatva. A reakciót előnyösen 30 °C és az aceton visszafogás melletti hőmérséklete (azaz 30 *C-57 *C közötti) hőmérsékleten, különösen előnyösen 40 °C-57 *C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót előnyösen vízelvonó szer, mint például nátriumszulfát jelenlétében hajtjuk végre, mert ez a hozamot javítja. Másrészt a találmány szerint úgy is eljárhatunk, hogy a (II) általános képletű vegyületet káliumkarbonát jelenlétében reagáltatjuk megfelelő oldószerben, amely lehet aceton, alacsony szénatomszámú alkil-acetát, aceton és víz keveréke vagy alacsony szénatomszámú alkil-acetát és víz keveréke. A reakcióban előnyösen 1-5 mól, különösen előnyösen 2-3 mól káliumkarbonátot alkalmazunk egy mól (II) általános képletű kiindulási anyagra vonatkoztatva. A reakcióban előnyösen 5-30 ml, különösen 5-15 ml oldószert (azaz acetont, alacsony szénatomszámú alkil-acetátot, aceton és víz keverékét, vagy alacsony szénatomszámú alkilacetát és víz keverékét) alkalmazunk 1 gramm (II) képletű kiindulási anyagra vonatkoztatva. A reakciót előnyösen 30 °C és a használt oldószer visszafolyás melletti forráspontja közötti (azaz 30 *C-57 ’C közötti), legelőnyösebben visszafolyás melletti forrás hőmérsékleten hajtjuk végre. Ennek értelmében, amennyiben oldószerként valamilyen oldószerelegyet (azaz aceton és viz, illetve alacsony szénatomszámú alkil-acetát és víz keverékét) használunk, a reakciót előnyösen a (II) képletű vegyület, az amin, a káliumkarbonát és aceton vagy alacsony szénatomszámú alkil-acetát elegyét visszafolyás mellett forralva, majd ehhez vizet adva és a visszafolyás melletti forralást továbbfolytatva hajtjuk végre. Ebben az esetben előnyösen 0,01-0,1 ml vizet adunk az elegyhez 1 mi acetonra vagy alacsony szénatomszámú alkil-acetátra vonatkoztatva. Minthogy a találmány szerinti eljárásban használt kiindulási anyag két geometriai izomer (ciszizomer és transz-izomer) formájában létezik és minden egyes geometriai izomer két optikai izomerformával (d-izomer és 1-izomer) rendelkezik, a találmány szerinti eljárásban valamennyi izomer vagy ezek keveréke felhasználható és belőlük kiindulva az (I) általános képletű vegyület megfelelő izomerjeit vagy azok keverékét állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójává alakíthatjuk szervetlen vagy szerves sav (mint például sósav, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
