187431. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás benzotiazepin-származékok előállítására
1 187 431 2 hidrogénbromid, kénsav, salétromsav, perklórsav, ecetsav, oxálsav, malonsav, borkősav, almasav, citromsav, tejsav) sagitségével megfelelő oldószerben (például vízben, metanolban, etanolban). Az irodalomban leírt 3 562 257. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás [amelyben az (I) általános képletű ben rtiazepin-származékot nátriumhidrid és dimetilszulfoxid felhasználásával állítják elő] eljárásával összehasonlítva, a jelen találmány szerinti eljárás előnyös az (I) benzotiazepin-származék ipari méretű, gazdaságos előállítására, mert az (I) általános képletű benzotiazepinszármazékot nemkivánt mellékreakciók nélkül, olcsó reagensek, mint káliumhidroxid vagy káliumkarbonát segítségével lehet, előállítani. Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárásban használt káliumhidroxid vagy káliumkarbonát elég stabil, könnyen kezelhető anyagok és az eljárás a Chem. Eng. News, 44,48 (1966) közleményében leírt robbanásveszély nélkül hajtható végre. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A leírásban alacsony szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt 1-5 szénatomszámú alkilcsoportot értünk. 1. példa 30.1 g cisz-( + )-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3- dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 17,8 2-(dimetil-amino)retil-klorid-hidroklorid, 13,7 g 9696-os káliumhidroxid, 60 g nátriumszulfát és 300 ml aceton keverékét 7 órán át 50 *C-on keveijük. A reakció befejeződése után a szervetlen anyagokat szűréssel eltávolítjuk a reakcióelegyből és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk, az oldatot lehűtjük és 1096-os sósavas etanolt adunk hozzá. A kivált kristályokat leszűijük és megszárítjuk. 35,1 g cisz-( + )-2-(4-metoxi-feml)-3-hidroxi-5- [2-(dimetil-amino)-etil]-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokloridot kapunk. Termelés 86,296; Olvadáspont 225-227 'C (bomlik). 2. példa 30.1 g cisz-( + )-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3- dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 17,2 g 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidroklorid, 31,8 g káliumkarbonát és 240 ml aceton elegyét 30 percig keverés közben visszafolyás mellett forraljuk. Ezután 10 ml vizet adunk az elegyhez, majd a vizes reakcióelegyet 3 óráig keverés közben visszafolyás mellett forraljuk. A reakció befejeződése után az elegyet vákuumban bepároljuk és az acetont eltávolítjuk. A maradékot toluolban oldjuk, az oldatot kétszer vízzel mossuk. A toluolos fázist összegyűjtjük, vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk, az oldatot lehűtjük és 10 ml 1096-os sósavas etanolt adunk hozzá. A kiváló kristályos csapadékot leszűijük, etanollal mossuk, majd megszárítjuk. 37,1 g cisz-(+)-2-(4-metoxi-fenil)-3- hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-2,3-dihidro-1,5- benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokloridot kapunk. Termelés 90,796; Olvadáspont 225-227 *C (bomlik). 3. példa 30,1 g cisz-( + )-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3- dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 18,7 g 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidrokíorid, 33,0 g káliumkarbonát és 240 ml etilacetát elegyét 30 percig keverés közben visszafolyás mellett forraljuk. Ezután 5 ml vizet adunk az elegyhez és további 6 óráig, keverés, közben visszafolyás mellett forraljuk. Ezután lehűtjük és vízzel mossuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk és vízzel mossuk. Ezután az etilacetátos fázist vákuumban bepároljuk, majd a maradékot etanolban oldjuk. Az oldatot lehűtjük és 1096-os sósavas etanollal megsavanyitjuk. A keveréket ezután 10 °C alatti hőmérsékleten 5 óráig keverjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, etanollal mossuk és megszárítjuk. 37,9cisz-( + )-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)etil]-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokioridot kapunk. Termelés 92,796; olvadáspont 225-227 °C (bomlik). 4. példa 30.1 g cisz-( + )-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3- dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 34,5 g pof alakú káliumkarbonát és 300 ml aceton elegyéhez szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 18,7 g 2-(dimetil-amino)-etü-klorid-hidrokloridot. A keveréket 9 óráig keverés közben visszafolyás mellett forraljuk. Ezután lehűtjük és vákuumban bepároljuk, hogy az acetont eltávolítsuk. A maradékot etilacetátbanioldjuk, az oldatot vízzel mossuk, megszárítjuk, majd bepároljuk, hogy az etilacetátot eltávolítsuk. A maradékot metanolban oldjuk, az oldatot lehűtjük és 1096-os sósavas etanollal megsavanyítjuk. Ezután bepároljuk, hogy az oldószert eltávolítsuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk és így 38,64 g cisz-( + )-2-(4- metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrok loridot kapunk. Termelés 94,596; Olvadáspont 225-227 *C (bomlik). 5. példa 30.1 g cisz-( + )-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3- dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 34,5 g porított káliumkarbonát és 300 ml etilacetát keverékéhez 18,7 g2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidrokloridot adunk keverés közben, szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután 23 óráig keverés közben visszafolyás mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, majd az etilacetátot ledesztilláljuk. A maradékot metanolban oldjuk, az oldatot lehűtjük és 1096-os sósavas etanollal megsavanyítjuk, majd bepároljuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk és így 36,8 g cisz-( + )-2-(4-metoxi-fenil)-3- hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-2,3 dihidro-1,5- benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokloridot kapunk. Termelés 90,2%; Olvadáspont 225-227 ’C (bomlik). 5 IQ 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
