187429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzilidénszármazékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 429 2 /. táblázat I általános képletű vegyület Vegyület n x, x2 x3 R Op.’C 62 3 5-C1 4'-Cl —H —OMg/2 175 63 3 5-C1 4'-CH3 —H —OH 135-136 64 3 5-CH3 4'-CH3 —H —OH 115-116 65 3 5-C1 4'-C2Hj —H —OH 121-122 66 3 5-C1 4'-nC4H, —H —OH 112,5-113 ' 67 3 5-C1 4'-iC3H7 —H —OH 108-109 68 10 5-C1 4'-Cl —H —OH 98-99 69 7 5-C1 4'-Cl —H —OH 108,5-109 70 6 5-CI 4'-CI —H —OH 91-92 71 8 5-C1 4'-Cl —H —OH 69,5-70,5 72 9 5-C1 4'-Cl —H —OH 69-70 73 4' 5-C1 4'-Cl — H —ONa 200 74 2 5-C1 4'-Cl —H —ONa 250 A találmány szerinti vegyületeken farmakológiai próbákat végzünk a központi idegrendszerre gyakorolt hatásuk kimutatása céljából. Az akut toxicitást egéren határozzuk meg intraperitoneális injekció beadása után. Az LDJ0 érték 25 (a halálos dózis 50%-a, amely az állatok 50%-át elpusztítja) 250 és 1000 mg/kg között változik. A vegyületek antidepresszív hatását az L-hidroxi-triptofánnal (5-HTP) kiváltott „fejrángást” antagonizáló próbában egéren mutatjuk ki. 30 Hím egereket (CDI törzs, Charles River France.; 18-22 g testsúly) a vizsgálandó vegyületek növekvő dózisaival vagy az oldószerrel szubkután kezelünk, 250 mg/kg 5-HTP beadásával egyidejűleg. Az 5-HTP injekciója után 45 perc múlva 1 percen át 35 minden egérnél megszámoljuk a „fejrángások” számát. Minden kezelésnél kiszámítjuk a „fejrángások” átlagát, valamint a kontrollcsoporthoz viszonyított eltérés százalékát. 40 A dózis/hatás görbéje alapján meghatározzuk az AD50 értéket (a hatásos dózis 50%-a vagy az a dózis, amely 50%-kal csökkenti a „fejrángások” átlagos számát) Miller és Tainter (1944) grafikus módszerével. 45 A találmány szerinti vegyületek ADS0 értéke 40-60 mg/kg intraperitoneális adás esetén. A vegyületek görcsoldó hatását egéren, a bikukullinnal indukált mortalitást antagonizáló próbában mutatjuk ki. A bikukullin viszonylag szelektíven blokkolja a posztszinaptikus GABA-erg receptorokat (GABA = 4-amino-vajsav); görcsöt és halált okozó hatását az agy GABA-szintjét növelő, vagy GABA- izgató hatást kifejtő vegyületek antagonizálják. Meghatározzuk a vizsgált vegyületek ADJ0 érté- 55 két, vagyis azt a dózist, amely az állatok 50%-át megvédi a bikukullin hatása ellen. A találmány szerinti vegyületek ADS0 értéke 10-100 mg/kg között változik intraperitoneális alkalmazás esetén. A találmány szerinti vegyületek hatásos antidepresszívumok és görcsoldók, és szorongást megszüntető, fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatással is rendelkeznek. Az ember- és állatgyógyászatban a központi idegrendszer különböző betegségeinek kezelésére használhatók, így depresszió, pszichózi- 65 sok, bizonyos neurológiai betegségek, mint epilepszia, izommerevség, mozgási zavarok kezelésére. Következésképpen a találmány körébe beletartoznak mindazon gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagaként az I általános képletű vegyületeket tartalmazzák, az alkalmazásukhoz különösen orális (tabletták, drazsék, kemény és lágy zselatinkapszulák, porok, ostyakészítmények, iható oldatok vagy szuszpenziók) vagy parenterális alkalmazáshoz szükséges segédanyagokkal együtt. A napi adagolás 100-3000 mg között változhat. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű benzilidénszármazékok előállítására - ahol n jelentése 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, R jelentése amino-, hidroxilcsoport vagy —ÓM általános képletű csoport, melyben M jelentése alkálifém vagy alkáliföldfématom, és X2 hidrogén-, halogénatomot, metoxicsoportot vagy 1-4 szénatomszámú, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent és X, és X3 mindegyike egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatomot, vagy 1-4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent - azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű benzofenonszármazékot - ahol a képletben X,, X2 és X3 jelentése a tárgyi kör szerinti - valamely III általános képletű vegyülettel adott esetben sójával, igy hidrokloridjával - ahol a képletben R és n jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatunk, vagy b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R jelentése aminocsoport, egy I általános képletű savat ammónium-hidroxiddal reagáltatunk karbonil-diimidazol jelenlétében, vagy c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése OM-csoport, ahol M jelentése a tárgyi kör s:zerinti, egy I általános képletű savat alkálifém- vagy alkáliföldfémmetiláttal reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan I bisz általános képletű benzilidénszármazékok előállítására, ahol 6
