187425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinánszármazékok előálítására
1 187 425 2 55 mg lítium-alumínium-hidrid 8 ml tetrahidrofuránnal képezett szuszpenzióját 0,5 g, az előző bekezdés szerint előállított ketál és 6 ml tetrahidrofurán oldatával elegyítjük, a reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyatő hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 5 ml ecetsavat és utána 2 ml vizet csepegtetünk hozzá'. A szerves fázist elválasztjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 25 ml 1 n sósav és 25 ml éter között megosztjuk. A savas oldatot tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a 2 x 25 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 2 x 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,21 g (49%) nyers (— )-3-acetiI-N-[2-(2-furil)-etil]morfinánt kapunk. Ezt a terméket 50 g kovasavgélen kromatografáljuk és 6% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. 0,16 g (37%) tiszta (- )-3-acetil-N-[2-(2-furil)-etil]-morfinánt kapunk, fp.: 185-190 °C/0,06 Hgmm; [ctg = -97,91° (c = 0,91, metanol). 0,16 g fenti bázist vízmentes hidrogén-klorid etilacetátos oldatával reagáltatunk. A nyers hidrokloridot acetonitril-éter elegyből átkristályosítjuk. A kapott tiszta (-)-3-acetil-N-[2-(2-furil)-etil]morfinán-hidroklorid 205-207 °C-on olvad, Md ~ _ 67,45° (c = 0,85, metanol). 9. példa 3,0 g (-)-3-acetil-N-metil-morfinán 50 ml metanollal képezett oldatához részletekben összesen 3,0 g nátrium-bór-hidridet adunk, az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 50 ml víz és 100 ml éter között megosztjuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 2,8 g (93%) nyers (-)-3- (l-hidroxi-etil)-N-metil-morfinánt kapunk, epimer-keverék alakjában. A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 170-180 °C/ 0,05 Hgmm; [a]p = -41,06° (c= 1,07, metanol). 2,8 g fenti bázist vízmentes hidrogén-klorid etilacetátos oldatával reagáltatunk. A kapott nyers hidrokloridot etanol-éter elegyből kristályosítjuk. 2,5 g (79%) tiszta (-)-3-(l-hidroxi-etil)-N-metilmorfinán-hidrokloridot kapunk. Op.: 219-221 °C; Md “ — 30,0° (c = 1,04, metanol). 10. példa 2,0 g (— )-3-acetil-N-metil-morfirián és 100 ml éter oldatát nitrogén-atmoszférában, keverés és jégfürdős hűtés közben 20 perc alatt cseppenként összesen 17,0 ml metil-lítiummal (1,3 mólos éteres oldat) elegyítünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 20 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, jegesvízbe öntjük és az éteres fázist elválasztjuk. A vizes oldatot 2 x 50 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres oldatokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,7 g (81%) (- )-3(2-hidroxi-2-propil)-N-metil-morfinánt kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 175-180 °C/0,05 Hgmm; [a]jj5 = -38,6° (c=l,09, metanol). 1,7 g fenti nyers bázist vízmentes hidrogén-klorid etilacetátos oldatával elegyítünk. A nyers hidrokloridot acetonból átkristályosítjuk. 1,9 g (99%) tiszta (- )-3-(2-hidroxi-2-propil)-N-metil-morfinánhidroídoridot kapunk, op.: 206-208 ”C; [a]” - “-21,95° (0 = 0,97, metanol). 11. példa 14,2 g vízmentes alumínium-klorid és 140 ml 1,2- diklór-etán elegyét nitrogén-atmoszférában jégfürdőn erős keverés közben 10 perc alatt részletekben összesen 12,0 g( —)-N-metil-morfinán-hidrokloriddal elegyítjük. Az elegyet 15 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 7,6 g propionil-kloridnak 5 ml 1,2-diklór-etánnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejeződése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük és 500 ml jegesvízbe öntjük. A vizes szuszpenziót tömény ammónium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és 2 x 250 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 300 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 11,8 g (92%), (- )-3-propionil- N-metil-morfinánból és (-)-2-propionil-N-metilmorfinánból álló nyers keveréket kapunk. 11,8 g fenti nyers keveréket vízmentes hidrogénklorid acetonos oldatával elegyítünk. A nyers hidroklorid-keveréket 40 ml forró etanolban oldjuk és egy éjjelen át szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. 4,7 g (36%) (-)-3-propionil-N-metilmorfinán-hidrokloridot kapunk, op.: 278-280 °C; [a]“ = -29,51° (c=l,13, metanol). Analitikai tisztaságú minta elkészítése céljából a fenti hidrokloridból a bázist ammóniával felszabadítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A kapott (- )-3-propionil-N-metil-morfinánt ledesztilláljuk, fp.: 185-190 °C/0,025 Hgmm; [afD5 = -47,60° (c= 1,05 metanol). 12. példa a) 5,8 g vízmentes alumínium-klorid és 65 ml, 1. aktivitási fokú alumínium-oxid felett szárított 1,2- diklór-etán elegyét erős keverés közben, jégfürdőn, részletekben, összesen 6,2 g (- )-N-metil-morfinánhidrokloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd 40 perc alatt 6,3 g desztillált benzoil-klorid és 10 ml 1,2-diklór-etán oldatával cseppenként elegyítjük. Az adagolás befejeződése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az elegyet 16,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és 100 ml jegesvízbe öntjük. A vizes elegyet 100 ml éterrel mossuk, 50 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldattal meglú-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
