187425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinánszármazékok előálítására
1 . 187 425 2 gosítjuk és 3 x 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 6,7 g (87%), (- )-3-benzoil-N- metil-morfinánból és (- )-2-benzoil-N-metil-morfi- 5 nánból álló nyers keveréket kapunk. b) 6,7 g fenti nyers keverék 75 ml etanollal képezett oldatát 2,95 g d-borkősav és 25 ml etanol forró oldatával elegyítjük, a reakcióelegyet 6 napon át szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk, majd 10 a kiváló kristályokat szűrjük, etanollal mossuk és 50 ml metanolból 6 napig szobahőmérsékleten átkristályosítjuk. 2,5 g (26%) tiszta (-)-3-benzoil-N- metil-morfinán-d-tartarátot kapunk, op.: 203-204 °C; [ag •= - 33,36° (c = 9,92, metanol). 15 0,5 g fenti sót vízben szuszpendálunk, a szuszpenziót 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A kapott (-)-3-benzoil-N-metil-morfinán forráspontja 220-230 °C/0,025 Hgmm; [a£5 = - 77,07° (c = 0,91, metanol). A termék éteres kristályosítás után 103-104 °C-on olvad. 25 13. példa 1,8 g (-)-3-acetil-morfinán, 0,6 g nátriumhidrogén-karbonát és 25 ml dimetil-formamid elegyét 1,0 g 3,3-dimetil-allilbromiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 16 órán át 50°C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot 50 ml metilén-klorid és 30 ml víz között megosztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,1 g (93%) nyers (-)-3-acetil-N-(3-nietil-2- butenil)-morfinánt kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 185-190 °Cj 0,05 Hgmm; [a]” = -76,53° (c = 0,98, metanol). 2,1 g fenti bázis és 7 ml aceton oldatát 0,92 g d-borkósav forró acetonos oldatával elegyítjük és az elegyet szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. A nyers tartarátot izopropanolból kristályosítjuk. 1,7 g (55%) (- )-3-acetil-N-(3-metil-2- butenil)-morfinán-d-tartarát-monohidrátot kapunk, op.: 105-110 °C (bomlás); [af,5 = -38,49° (c = 0,98, metanol. 14. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens (- )-3-acetil-N-(ciklopropil-metil)-morfinán-hidroklorid Laktóz Előzselatinált keményítő Kukoricakeményítő Módosított keményítő Magnézium-sztearát A hatóanyagot, a laktózt, az előzselatinált kéményitót, a kukoricakeményítőt és a módosított keményítőt megfelelő keverőberendezésben összeke-15. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: A hatóanyagot, a vízmentes laktózt, az Avicelt, a módosított keményítőt és a kukoricakeményítőt megfelelő keverőberendezésben 10— 15 percen át ke-Mennyiség, mgjtableíta 5.0 99.0 10.0 15.0 10.0 1.0 Összsúly 140 mg verjük, vízzel granuláljuk, egy éjjelen át kemencében szárítjuk, megőröljük, a magnézium-sztearáttal összekeverjük és megfelelő nagyságú tablettákká préseljük. Mennyiség, mg!tabletta 10,0 103,0 45.0 10.0 30,0 2,0 Összsúly: 200 mg verjük, a magnézíum-sztearátot az előkeverékhez adjuk, majd 4 percig keverjük és megfelelő nagyságú tablettákká préseljük. Komponens (- )-3-acetil-N-(ciklopropil-metil)-morfinán-hidroklorid Laktóz Avicel Módosított keményítő Kukoricakeményítő Magnézium-sztearát 8
