187425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinánszármazékok előálítására
1 187 425 2 oldat között megosztjuk. Az éteres oldatot 60 ml 4 n sósavval extraháljuk, a savas oldatot tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 2 x 30 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,0 g (71%) nyers (-)-3-acetil-morfinánt kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 165-175 °C/0,1 Hgmm: [aj“ = — 24,77° (c= 1,06, metanol). 4. példa 0,8 g (-)-3-acetil-morfinán, 0,6 g nárium-hidrogén-karbonát és' 10 ml dimetil-formamid elegyét 0,3 g ciklopropil-metil-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 60 ml éterben felvesszük, az éteres oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,8 g (83%) nyers (- )-3-acetil-N-(ciklopropil-metil)-morfinánt kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 185-195 °C/0,1 Hgmm; [a]“ = -83,21° (c = 1,02, metanol). 0,69 g fenti bázist vízmentes hidrogén-klorid etilacetátos oldatával elegyítünk. Aceton-éter elegyből történő átkristályosítás után 0,7 g (91%) (— )-3- acetil-N-(ciklopropil-metil)-morfinán-hidrokloridot kapunk, Op.: 263-265 °C; [aj,5 = - 57,25° (c = 0,98, metanol). 5. példa 1,7 g (-)-3-acetil-morfinán, 1,5 g kálium-karbonát és 40 ml dimetil-formamid elegyét 1,2 g ciklobutil-metil-kloriddal elegyítjük, a reakcióeiegyet 16 órán át 100-110 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hütjük és leszűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 120 ml éterben felvesszük, az éteres oldatot 2 x 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,6 g (76%) nyers (-)-3-acetil-N-(ciklobutilmetil)-morfinánt kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 200-210 °C/ 0,05 Hgmm; [a]“ = -80,64° (c= 1,03, metanol). A fenti nyers bázist (1,3 g) etilacetátos közegben vízmentes hidrogén-kloriddal reagáltatva nyers hidrokloridot kapunk. Etanol-éter elegyből történő kristályosítás után 0,186 g (13%) ( — )-3-acetiIN-(ciklobutil-metil)-morfinán-hidrokloridot kapunk, op.: 220-222 °C; [aj,5 = —54,43° (c = 0,81, metanol). 6. példa 1,5 g ( —)-3-acetil-morfinán, 1,3 g (2-bróm-etil)benzol és 1,1 g vízmentes kálium-karbonát 40 ml dimetil-formamiddal képezett elegyét nitrogénatmoszférában 16 órán át ll0°C-on melegítjük. A reakcióeiegyet lehűtjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 1,8 g (85%) nyers (-)-3-acetil-N-(2-fenil-etil)-morfinánt kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 210-220 °C/0,05 Hgmm; [a]“ = - 100,72° (c= 1,08, metanol). 1,7 g fenti bázist 3 ml forró etanolban oldunk és az oldatot 0,72 g d-borkősavnak 4 ml etanollal képezett forró oldatával elegyítjük. A reakcióeiegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kristályosodni hagyjuk, majd a kiváló kristályokat szűrjük. 2,2 g (92%) (- )-3-acetil-N-(2-fenil-etil)-mcrfinán-d-tartaráthemihidrátot kapunk, op.: 100-102 °C (bomlás); [a]“ = -45,69° (c= 1,08, metanol). 7. példa 1.5 g (- )-3-acetil-morfinán, 2,3 g trietil-amin és 35 ml vízmentes etanol elegyét 0,35 g akril-nitrillel elegyítjük, az elegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert és a reagens fölöslegét vákuumban eltávolítjuk. 1,7 g (94%) nyers (- )-3-acetil-N-(2-ciano-etil)-morfinánt kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 220-230 °C/0,05 Hgmm; [a]“ = -65,5° (c=l,03, metanol). 1.6 g fenti bázist vízmentes hidrogén-klorid etilacetátos^oldatával kezelünk. Etanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 1,6 g (94%) (- )-3-acetil-N-(2-ciano-etil)-morfinán-hidrokloridot kapunk, op.: 245-247 °C (bomlás); [aj,5 = -54,93° (c = 0,94, metanol). 8. példa a) 1,5 g (-)-3-acetil-morfinán, 1,7 g trietil-amin és 15 ml metilén-klorid elegyét jégfürdő hőmérsékleten 1 óra alatt 1,3 g 2-furil-acetil-klorid 10 ml etilén-kloriddal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 100 ml éterben felvesszük, egymásután 2 x 15 ml 1 n sósavval és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 1,9 g (90%) nyers (- )-3-acetil-N-[(2-furilmetil)-karbonil]-morfinánt kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 235-245 °C/0,05 Hgmm; [aj,5 = - 160,43° (c = 0,94, metanol). b) 1,2 g (-)-3-acetil-N-[(2-furiI-metil)-karbonil]-morfinán, 0,5 g etilén-glikol és 20 ml benzol katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavat tartalmazó elegyét 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben a reakcióban keletkező vizet Dean-Stark berendezés segítségével eltávolítjuk. Az oldatot lehűtjük, egymásután 20 ml In nátrium-hidroxid-oldattal és 2 x 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,1 g (84%) megfelelő ketált kapunk, melyet a következő lépésben tisztítás nélkül használunk fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
