187425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinánszármazékok előálítására
1 187 425 2 I. Táblázat EDS0 (mg/kg) „Farokcsóváló" Teszt-vegyület „Rángatódzó” teszt teszt Orális Szubkut. Orális Szubkut. (- )-3-acetil-N-metil-morfinán-D-tartarát (- )-3-acetil-N-(ciklopropil-metil)-morfinán-hidroklorid (— )-3-(l -hidroxi-etil)-N-metil-morfinán-hidroklorid (-)-3-acetil-N-(2-fenil-etil)-morfinán-D-tartarát-hemihidrát (- )-3-propionil-N-metil-morfinán-dihidroklorid 0,50 0,08 2,0 3,9 2,1 0,18 1,5 2,3 0,36 0,24 U 1,3 1,2 0,39 10,4 1,8 1,9 0,22 12,0 2,3 Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa a) 44,0 g vízmentes alumínium-klorid és 450 ml 2o 1,2-diklór-etán elegyét erős keverés közben nitrogén alatt jégfürdő-hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, 15 perc alatt részletekben összesen 37,0 g (-)-N-metil-morfinán-hidrokloriddal elegyítünk, majd az elegyet 15 percen át ezen a hőmér- 25 sékleten keverjük. Ezután 20,12 g frissen desztillált acetil-klorid és 15 ml 1,2-diklór-etán oldatát csepegtetjük hozzá, majd az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmésékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet 3 3Q órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük és 800 ml vízbe öntjük. A vizes szuszpenziót 10 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 2 x 1 liter kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 1 liter vízzel mossuk, 3g magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 26,9 g (71%), (-)-3-acetil-N-metil-morfinánból és (- }-2-acetil-N-metil-morfinánból álló nyers keveréket kapunk. b) 63,4 g, (—)-3- és (-)-2-acetil-N-metil-morfinánból álló keverék 238 ml etanollal képezett forró 4 oldatát 34,0 g d-borkősav és 238 ml etanol forró oldatával elegyítjük, az átlátszó oldatot néhány (- )-3-acetil-N-metil-morfinán-d-tartarát kristállyal beoltjuk és 24 órán át szobahömésékleten kristályosodni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, 45 etanollal mossuk és 600 ml forró etanolból (szobahőmérsékleten, 24 óráig) átkristályosítjuk. 34,6 g (36%) tiszta (-)-3-acetil-N-metil-morfinán-dtartarátot kapunk, op.: 179-181 °C; [a£5 = -6,10° (c = 1,17, metanol). c) 4,30 g (-)-3-acetil-N-metil-morfinán-d-tartarátot 20 ml vízben szuszpendálunk, a szuszpenziót tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 2 x 40 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. 2,8 g (99%) (-)-3-acetil-N-metil-morfinánt kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 175-185 °C/0,2 Hgmm; [a|,5 = -47,14° (c= 1,17, metanol). A (-)-3-acetil-N-metil-morfinán perklorát-sóját etanolban 70%-os perklórsavval képezzük. Op.: 226-228 °C; [afD5 = -20,64° (c = 1,01, metanol). 2. példa a) Az lb) példában a (-)-3-acetil-N-metilmorfinán-d-tartarát elválasztása után kapott szűrletet 400 ml-re bepároljuk, majd átlátszó oldat képződéséig gőzfürdőben melegítjük. Az oldatot néhány (- )-2-acetil-N-metil-morfinán-d-tartarát kristállyal beoltjuk és 7 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk kristályosítás céljából. A kristályokat szűrjük, etanollal mossuk és összesen 450 ml forró etanolból átkristályosítjuk (7 napig szobahőmérsékleten). A kristályokat szűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk. 18,0 g (19%) nyers (-)-2-acetil-N-metil-morfinán-d-tartarátot kapunk, op.: 168-170 °C. A termék harmadik és utolsó átkristályosítását összesen 300 ml etanolból 21 napig szobahőmérsékleten végezzük el. 16,3 g (17%) tiszta (- )-2-acetil-N-metil-morfinán-d-tartarátot kapunk, op.: 188-190°C; [ctg = -4,90° (c = 1,01, metanol). b) 0,25 g (-)-2-acetil-N-metil-morfinán-dtartarátot vízben szuszpendálunk, a szuszpenziót tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott szuszpenziót éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumokat éterrel mossuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Nyers (-)-2-acetil-N-metilmorfinánt kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 175-180 °C/0,1 Hgmm; Md = 55,67° (c= 1,04, metanol). 3. példa a) 2,7 g (-)-3-acetil-N-metil-morfinán, 50 ml benzol és 20 mg kálium-karbonát elegyét 2,1 lg klór-hangyasav-2,2,2-triklóretilészter 10 ml benzollal képezett oldatával cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és keverjük, majd lehűtjük és 100 ml éterrel hígítjuk. Az elegyet 2 x 30 ml In sósavval extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,8 g (66%) nyers (-)-3-acetil-morfinán-l7- karbonsav-(triklór-etil)-észtert kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 230-240 ° C/0,1 Hgmm; [ag =-127,21° (c=l,ll, metanol). b) 2,4 g (-)-3-acetil-morfinán-17-karbonsav(triklór-etil)-észter 40 ml 90%-os ecetsavval képezett oldatához 2,5 g cinkport adunk, a kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk a maradékot 40 ml éter és híg ammónium-hidroxid-5
