187424. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidinil-ecetsavak előállítására
1 187 429 2 aceton = 9 : 1), az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 300 ml vizet adunk és 500 ml éterrel kirázzuk. A vizes fázist még 2 x 200 ml éterrel kivonatoljuk. Az egyesített éteres fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd az éteres oldathoz 112 ml (0,66 mól) dietil-brómmalonátot és 93 ml (0,66 mól) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 2-3 napig szobahőmérsékleten keverjük. A kivált trietil-ammónium-bromidot szűrjük, éterrel mossuk. Az anyalúgot bepároljuk, és a maradékot 150 ml etanolból kristályosítjuk, így 210 g nyersterméket kapunk, amelyet 400 ml etanolból átkristályosítunk. Kitermelés: 197 g (72%) dietil-[(N-benzil-N-(2,4- dimetoxi-benziI)-amino-malonát], Op.: 62-62 °C (etanol) IR(KBr): 1750/1725 cm'1, d. b) 61,7 g (0,149 mól) az la) példa szerint előállított dietil-[(N-benzil-N-(2,4-dimetoxi-benzil)amino-malonát]-ot körülbelül 20 g csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, 500 ml etanolban atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort szűrjük, a szűrletet bepároljuk. Kitermelés: 47,1 g (97%) dietil-[(N-(2,4-dimetoxi-benzil)-amino-maionát]; ezt kívánt esetben sósavval savaddíciós sóvá alakítjuk. HCI-só: op.: 122-124°C (EtOAc). Elemanalízis a C16H24C1N06 (361,82) összegképletre: számított%: C53.ll; H6,69; Cl 9,80: N3,87, talált%: C52.51; H6,77; Cl 10,30; N4,09. IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm''. ‘H-NMR (CDC13): 51,3 (t, 6H); 3,78 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,21 (q, 4H); 6,20 (s, 2H); 6,4-6,6 (m, 2H) + 7,3-7,55 (m, 1H); 7,7 (sz, s, 1H). c) 47 g (0,144 mól), az lb) példa szerint előállított dietil-[N-(2,4-dimetoxi-benziI)-amino-malonát]-ot 200 ml vízmentes benzolban 13,8 ml (19,6 g; 0,173 mól) klór-acetil-kloriddal 3,5 órán át forralunk. A benzolt ledesztilláljuk, a maradék olajat kb. 100 ml etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 66% dietil-[N-(2,4-dimetoxi-benzil)N-(klóracetil)-amino-malonát]. Op.: 83-84 °C (etanol). Elemanalízis a C18H24C1N07 (401,84) összegképletre: számított%:C53,80; H6,02; C18,82; N3,49; talált%: C53,63; H6,26; C18,79; N3,56. IR(KBr): 2920; 1755, 1680 cm'1. •H-NMR (CDCI3): 51,21 (6H); 3,72 s (6H); 4,08 q (4H); 4,17 s (2H); 4,56 s (2H); 4,95 s (1H); 6,2-6,6 m (2H) + 6,95-7,25 m (IH). d) 35 g (0,087 mól), az le) példa szerint előállított dietil-[N-(2,4-dimetoxi-benzil)-N-(klór-acetil)amino-malonát]-ot 15,9 ml (11,4 g; 0,113 mól) trietil-aminnal 200 ml vízmentes benzolban 8 órán át forralunk. Az elegyet 100 ml vízzel, 100 ml híg sósavval, majd ismét 100 ml vízzel kirázzuk, a benzolos fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Kitermelés: 28,4 g (89%) dietil-[l-(2,4-dimetoxibenzil)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát]. Fp.: 175-180 °C (0,1 Hgmm). Elemanalízis a ClgH23N07 (365,38) összegképletre: számított%:C59,17; H6,34; N3,83; talált%: C59,24; H6,24; N3,54. IR(KBr): 2900; 1760-1720 cm'1 •H-NMR (CDClj): 51,151 (3H); 1,251 (3H); 3,25 s (2H); 3,7 s (6H); 3,8-4,25 m (4H); 4,50 s (2H); 6,3 m (2H) + 7,0 d (1H). e) 66,2 g (0,18 mól)), az Id) példa szerint előállított dietil-[ 1 -(2,4-dimetoxi-benzil)-4-oxo-2,2-azetidinkarboxilát]-ot 70 ml dimetil-szulfoxidban 12,7 g (0,22 mól) nátrium-klorid és 6,5 ml (0,36 mól) víz jelenlétében 6 órán át 170-180 °C-os olajfurdőn keverünk. Az elegyet 500 ml telített vizes nátriumklorid-oldatra öntjük, 5x 100 ml etil-acetáttal kirázzuk, majd a szerves fázist magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, és a szürletből az etilacetátot ledesztilláljuk. Kitermelés: 47,6 g (90%) etil-[l-(2,4-dimetoxibenzil)-4-oxo-2-azetidinkarboxilát] Fp.: 170-176 °C 0,15 Hgmm Elemanalízis a C15H,9N05 (293,32) összegképletre: számított%:C61,42; H6,53; N4,77; talált%: C61.25; H6,87; N4,58. IR (film): 2900; 1750-1725 cm'1. f) 5,80 g (0,020 mól) az le) példa szerint előállított etil-[l -(2,4-dimetoxi-benzil)-4-oxo-2-azetidinkarboxilát] 25 ml etanollal készült oldatához 0,88 g (0,022 mól) nátriumhidroxid 60 ml vízzel készült oldatát adjuk. A keletkező oldatot 2 órán át keverjük, majd háromszor 20 ml éterrel kirázzuk. A vizes fázist pH = 2-ig savanyítjuk tömény vizes sósavval és háromszor 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfáttal vizmentesítjük, szűrjük és a szürletből a diklórmetánt ledesztilláljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük és a leszűrt sárgásfehér kristályos anyagot benzolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 4,0 g (75,4%) l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-oxo-2-azetidin-karbonsav. Op.: 124-124 °C. Elemanalízis a C13H1SN05 (265,26) összegképletre: számított%:C58,86; H5,70; N5,28; talált%: C58,83; H5,93; N5,49. IR(KBr): 3500-2300, 1735, 1695 cm'1. g) 13,2 g (50 mmól) az lf) példa szerint előállított 1 -(2,4-dimetoxi-benziI)-4-oxo-2-azetidinkarbonsavat 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 7,3 ml (52,5 mmól) trietilamint, majd jeges hűtés és keverés közben -5,0 ml (52,5 mmól) etil-(klór-formiát)-ot adagolunk. Az elegyet - 15 °C-ra hűtjük, 20 percig ezen a hőfokon keverjük, majd ezen a hőfokon, argon gáz atmoszférában a képződött trietil-amin sót kiszűrjük. A szűrlethez 22,5 g (150 mmól) diazometán 230 ml hideg dietil-éteres oldatát adjuk. Az oldatot keverjük, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2 óra után az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml benzolban oldjuk és oszlopkromatografáljuk (Adszorbens: 150 g Kieselgel 60, 00,063-0,2000 mm; eluálószer: benzolaceton = 7 : 2). A termék éterrel eldörzsölve kristályosodik. Kitermelés: 10,5 g (73%) 4-(diazo-acetil) 1 -(2,4- dimetoxi-benzil)-2-azetidinon. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
