187424. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidinil-ecetsavak előállítására
1 , 187 429 2 szorbens: Kieselgel 60; 0,063-0,200 imp; eluens: benzol, majd benzol-aceton elegyek, fokozatosan növelve az aceton mennyiségét 9 : 1 benzol: aceton arányig). A találmány szerinti a) eljárás első lépésében a kapott V általános képletű. vegyület(ek)et lúgosán elhidrolizáljuk. A lúgot molekvivalens mennyiségben, vagy észszerű fölöslegben alkalmazzuk. Ha R1 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó V általános képletű izomer-keveréket használunk kiindulási anyagként, akkor a transz-észter teljes mértékben, és gyorsan elhidrolizál, a cisz-észter viszont csak részben hidrolizál el és lassan. Ez esetben tehát a VI általános képletű transz-karbonsav a főtermék, mely mellett kevés cisz-karbonsav, és a reagálatlan V általános képletű izomer-keverék cisz-komponense is jelen van. A reakcióközegből azonban csak a VI általános képletű transzkarbonsav kristályosodik ki. Kívánt esetben a IV általános képletű vegyületekből a VI általános képletű transz-karbonsavat az V általános képletű közbenső termékek kipreparálása nélkül is előállíthatjuk. A találmány szerinti a) eljárás második lépésében a VI általános képletű azetidinankarbonsavat először karboxil-csoportján aktiváljuk. Aktiválásra bármely, a ß-laktäm-gyürüvel kompatibilis karboxilcsoport-aktivátor használható. Célszerű vegyes anhidrjdet képezni, mely célra a legalkalmasabbnak az etil-(klór-formiát)-ot találtuk. Valamely savmegkötőszer, előnyösen valamely tercier amin jelenlétében végezzük a vegyes anhidrid-képzést. A reakcióban kiválik a tercier-amin sója, melyet a reakcióelegyből eltávolítunk. A karboxil-csoportján aktivált VI általános képletű vegyületet ezután diazo-metánnal reagáltatjuk. A diazo-metánt bármely, az előállítására használatos vegyületből, például N-metil-N-nitrozo-karbamidból vagy N-metil-N-nitrozo-p-toluolszulfonamidból lehet előállítani, és azt célszerűen éteres oldatban adagolni. A gázfejlődés megszűnése után a diazo-metán fölösleget célszerűen ecetsavval megbontjuk, majd a kapott VII általános képletű vegyületet a reakcióelegyből kinyerjük és szükség esetén pl. oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. A kapott VII általános képletű vegyület adott esetben melléktermékként a VI általános képletű transz-karbonsav metilészterét is tartalmazhatja. Ennek jelenléte azonban a következő reakciólépést nem zavarja, tehát eltávolítása nem szükséges. A kapott, adott esetben a VI általános képletű vegyület metilészterét is tartalmazó VII általános képletű vegyületet ezután a találmány szerinti a) eljárás negyedik lépésében Wolff-átrendezésnek vetjük alá, amikoris az ta-diazo-keton oldallánc először nitrogénvesztés közben keténné, majd a jelenlevő vízzel reagálva a X általános képletű azetidin-ecetsavvá alakul. A Wolff-átrendeződést katalizátorral, ultraibolya fénnyel való besugárzással, termikus behatással, vagy az előzők kombinációjával válthatjuk ki. A lehetséges megoldások közül az ultraibolya fénynyel való besugárzás bizonyult a legelőnyösebbnek. A besugárzást pl. fotoreaktorban, célszerűen védőgáz atmoszférában végezhetjük víz, és adott esetben valamely iners szerves oldószer jelenlétében. A kapott terméket bepárlással és/vagy fáziscserés módszerekkel nyerjük ki a reakcióelegyből, és szükséges esetben pl. átkristályosítással tisztíthatjuk. A találmány szerinti b) eljárás értelmében az adott esetben a VI általános képletű vegyület metilészterét is tartalmazó VII általános képletű vegyület Wolff-átrendeződését 1-4 szénatomos alkanol jelenlétében váltjuk ki, majd a kapott IX általános képletű vegyületet hidrolizáljuk el. A hidrolízist lúg jelenlétében végezzük. A találmány szerinti c) eljárás értelmében egy VIII általános képletű vegyületből indulunk ki. A VIII általános képletű vegyületek a megfelelő V általános képletű vegyületekből a 2. példában leírt módon (I. módszer, a-d példák) állíthatók elő. Ebből 1-4 szénatomos alkanol és száraz sósavgáz hatására IX általános képletű vegyület, majd lúgos hidrolízissel X általános képletű vegyület állítható elő. A kapott X általános képletű vegyületek a 3/3 sz. rajz szerint alakíthatók transz-PS-5, illetőleg transz-PS-6 tienamicin antibiotikumokká. A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa [l-(2,4-Dimetoxi-benzil)-4-oxo-2-azetidinil]ecetsav 2,0 g (6,93 mmól) 4-(diazo-acetil)-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-2-azetidinont 100 ml peroxidmentes tetrahidrofurán és 50 ml víz elegyében oldunk és az oldatot 4 órán át pyres merülőlámpás készülékben, nagynyomású higanygőzlámpával (HPK 125), argon atmoszférában besugározzuk. Az oldatot vákuumban kb. 50 ml-re bepároljuk. A maradékot vízzel 120 ml-re hígítjuk és 2,8 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot háromszor 20 ml diklór-metánnal kirázzuk, majd a vizes fázist tömény sósavval pH = 2-ig savanyítjuk és háromszor 20 ml diklór-metánnal újra extraháljuk. A diklór-metános fázist magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A barnássárga kristályosodó maradékot benzolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,63 g (84%) cím szerinti vegyület. Op.: 112 °C. A példa kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: a) 109,7 g (0,66 mól) 2,4-dimetoxi-benzaldehidet és 72 ml (0,66 mól) benzilamint 660 ml metanolban 20 percig szobahőmérsékleten keverünk (kezdetben szuszpenzió, majd tiszta oldat), majd külső jeges-vizes hűtés közben 13,2 g (0,33 mól) nátrium[tetrahidrido-borát(III)]-ot kis részletekben adagolunk az oldathoz. A reakció lefutása után, melyet vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrzünk (réteg: Kieselgel G; Stah szerint, kifejlesztő elegy: benzol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
