187417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spergualin-származékok előállítása sóik formájában
1 . 187 417 2 letben n értéke a korábban megadott - jellemezhetők. A (IIc) általános képletű vegyületek előnyösen állíthatók elő a korábbiakban ismertetett módon szintetizálható (Ilb) általános képletű omegaguanidino-béta-hidroxi-zsírsav-amidok dehidratálásával. Bár a dehidratálás a béta-hidroxi-zsírsavamidok dehidratálására szokásosan alkalmazott módszerekkel hajtható általában végre, előnyösen a reagáltatást enyhe, semleges reakciókörülmények között hajtjuk végre. Az egyik alkalmas módszer az, amikor a dehidratálást diciklohexil-karbodiimiddel réz(II)-klorid jelenlétében a Journal of the American Chemical Society, 90. 3245 (1968) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel hajtjuk végre. Tekintettel arra, hogy a (Ilb) általános képletű vegyületeket általában savaddíciós sóik formájában hasznosítjuk, előnyösen oldószerként a savaddíciós só oldékonyságát figyelembe véve N,N- dimetil-formamidot használunk. A reakcióhőmérséklet általában szobahőmérséklet és 100 °C között, míg a reakcióidő a reakcióhőmérséklettől függően néhány óra és néhány nap között változhat. A reakcióidő csökkenthető a diciklohexil-karbodiimid fölöslegben használatával. Az így előállítható (IIc) általános képletű vegyületekre példaképpen a 4-guanidino-2-buténamidot, 5-guanidino-2-penténamidot, 6-guanidino-2-hexénamidot, 7-guanidino-2-hepténamidot, 8-guanidino-2-okténamidot és a 9-guanidino-2-nonénamidot emlithetjük. Ha valamely (IIc) általános képletű vegyület kettős kötését szokásos módon katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá vagy pedig nátrium-bór-hidrid felhasználásával egy átmeneti fém vegyülete, például nikkel-klorid vagy kobalt-klorid jelenlétében a Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 19. 817 (1971) szakirodalmi helyen ismertetett módon redukáljuk, akkor egy megfelelő (Ila) általános képletű vegyületet kapunk. Az (la) általános képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagként használt (III) képletű N[4-(3-amino-propil)-amino-butil]-2,2-dihidroxietánamidot a Journal of Antibiotics, 34. 1625 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett módon állítjuk elő. így tehát valamely (X) általános képletű vegyület - a képletben X1 jelentése amino-védőcsoport - szabad aminocsoportját a glioxilsav valamely (XI) általános képletű dialkil-acetáljával - a képletben X2 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - vagy a glioxilsav egy másik reakcióképes származékával acilezünk, majd az X1 aminovédőcsoportot és adott esetben az X2 alkilcsoportokat eltávolítjuk, akkor a (III) általános képletű vegyületet kapjuk. A (III) képletű vegyület előállítható továbbá magas hozammal a korábban említett spergualin hidrolizálása útján is. A találmányt közelebbről a következő referenciapéldákkal és kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. Referencia példa (S)-7-guanidino-3-hidroxi-heptánsavamid előállítása * a) lépés: (S)-3,7-diamino-heptánsav előállítása 15 g (82,15 millimól) L-lizin-hidroklorid 150 ml vízzel készült oldatához 8,7 g (82,15 millimól) nátrium-karbonátot és 43,2 g (200 millimól) N-(etoxikarbonil)-ftálimidet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 50 ml etilacetáttal mossuk, majd a vizes fázis pH-értékét 6 n sósavoldattal 3,0-ra beállítjuk és ezután 100-100 ml 2,0 pH-jú vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 27,95 g (84%) mennyiségben 71-72 °C olvadáspontú (bomlik) fehér por formájában di-N-ftaloil-L-lizint kapunk. Fajlagos forgatóképessége [ct]p= -32° (c=l, metanol). 27.0 g (66,4 millimól) di-N-ftaloil-L-íizinhez 40 ml oxalil-kloridot adunk, majd az így kapott elegyet olajfürdőn 90 °C-on melegítjük. Ezután' 40 ml 1,2-dimetoxi-etánt adagolunk és a kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot 20 ml 1,2-dimetoxietánban -újra oldjuk és cseppenként hozzáadjuk 500 ml olyan díetil-éteres oldathoz, amely 330 millimól diazo-metánt tartalmaz. Az adagolás során jeges-vizes fürdővel hűtést végzünk. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk és a maradékot 250 ml vízmentes metanolba feloldjuk. Az igy kapott oldathoz 50 ml olyan trietil-amin-oldatot adunk, amely 3,4 g (14,8 millimól) ezüst-benzoátot tartalmaz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd a kívánt csapadékot kiszűrjük és 100 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot szűrjük az oldhatatlan rész eltávolítása céljából, majd szárazra pároljuk. így 15,43 g (53%) mennyiségben a 118-119 “C olvadáspontú (bomlik) (S)-3,7-diftaloil-amino-heptánsav-metilésztert kapjuk. Fajlagos forgatóképessége [a]” = - 3° (c = 2, kloroform). 15.0 g (34,5 millimól) (S)-3,7-diftaloil-aminoheptánsav-metilészterhez 100 ml 1 mólos etanolos hidrazin-hidrát-oldatot és 100 ml 95%-os etanolt adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 90 °C hőmérsékletű olajfürclő és visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Ezt követpen a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot 250 ml 5%-os sósavoldatban feloldjuk. A kapott oldatot 80 °C-on melegítjük 1 órán át, majd pH- értékét 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal 7,1-re beállítjuk és átbocsátjuk egy 27'mm belső átmérőjű, 300 ml Amberlite CG-50 (70% NH4- típüs) márkanevű gyantával töltött oszlopon. Az oszlopot egymás után 900 ml vizzel, majd 900 ml 0,2 mólos vizes ammónium-hidroxid-oldattal mossuk, és 0,5 mólos vizes ammónium-hidroxid-oldattal eluáljuk. A ninhidrin-pozitív frakciókat összegyűjtjük, majd szárazra pároljuk, 3,15 g (57%) mennyiségben (S)-3,7-diamino-heptánsavat (C7H1<5N202 ■ 1/4H2C03) kapva színtelen szirup formájában. Fajlagos forgatóképessége [a]o = + 2,9° (c = 1, víz). 5 10. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
