187409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-as helyzetban hidrogénatomot tartalmazó cefemvázas vegyületek előállítására
1 187 409 2 mány szerinti eljárásban a munkaelektr,ódnak a telített kálóméi összehasonlító elektródhoz viszonyított potenciálja körülbelül 1,5 V és körülbelül 2 V közé esik. A jelen találmány szerinti redukció kételektronos eljárásnak tűnik, és így egy mólnyi mennyiségű vegyület redukciójához 193 000 Coulomb szükséges. Meg kell jegyeznünk azonban,hogy a redukció egyik terméke katalizátorként működik a hidrogén redukciójához. Ezért a redukció teljessé tétele érdekében az elméletileg szükségesnél nagyobb töltésmennyiséget kell átvinnünk a rendszeren. Az elektrolizáló cellákban általában jó keverést kell biztosítani, és ez a helyzet a jelen találmány szerinti eljárásban is. Azt találtuk, hogy tanácsos a munkafolyadékot olyan mértékben keverni, hogy a folyadék állandóan mossa az elektród felületét, és így a redukálni kívánt vegyületnek mindig újabb részlete érkezzen a munkaelektródhoz. Továbbá, ha a munkafolyadékban valamely, vízzel nem elegyíthető oldószert alkalmazunk, akkor megfelelő mértékben kell kevernünk a folyadékot ahhoz, hogy a munkafolyadék két fázisát alaposan összekeverjük, és a két fázis finom cseppecskékre oszoljék szét. Az elektrokémiában már régóta ismeretes, hogy az elektrolitikus eljárásokat általában előnyösebb folyamatos cellákban kivitelezni, mint szakaszos cellákban. A folyamatos cella olyan elektrolizáló cella, amelyben a munkafolyadék folyamatosan halad át; az ilyen cella térfogata lehet egészen kicsi, és az áramsűrűség nagy, és így el lehet érni, hogy a reakció a cellán való egyszeri áthaladás során már kívánt mértékben lejátszódik. Lehet viszont az áramerősség alacsonyabb és a cella térfogata nagyobb; ekkor azonban az anyagot többször át kell áramoltatni a cellán. Mindkét esetben azonban folyamatosan működtetjük a cellát, anélkül, hogy külön megtöltenénk, majd kiürítenénk azt, és a termék elkülönítését és a hőmérséklet szabályozását a cellán kívül végezzük el. A folyamatos cellák felépítése ugyanolyan, mint a szakaszos celláké, csak abban térnek el, hogy megfelelő folyadék-hozzávezetéssel és elvezetéssel vannak ellátva. Szükség esetén a folyamatos cellákat is a szokásos módon, kamrákra oszthatjuk. A folyamatos cellákat gyakran úgy lehet megtervezni, hogy az elektródok előnyös módon nagyon közel kerülnek egymáshoz, miután a munkafolyadék keverését magának a folyadéknak az áramlása biztosítja, és így nem szükséges a cella tartalmát mechanikus úton keverni. így például a folyamatos cellákat gyakran a keretes szűrőprések formájában építik meg, amelyekben a lemezalakú elektródokat a keretek fogják össze. A redukálni kívánt vegyületnek a munkafolyadékban való koncentrációja széles határok között változhat, és csak a vegyület oldhatósága korlátozza. Természetesen az a gazdaságos, ha viszonylag nagy koncentrációval dolgozunk, és így maximálisan kihasználjuk az oldószereket. Tömény oldatok esetében azonban a munkafolyadék feldolgozása és a termék elkülönítése gyakran bonyolultabb. Ennek megfelelően a gyakorlatban nem bizonyult előnyösnek, ha 20 vegyesszázaléknál nagyobb koncentrációkat alkalmaztak. A terméket a szokásos módon különíthetjük el a munkafolyadékból. Általában célszerű, ha a munkafolyadékban jelenlévő szerves oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ha a termék sav formájában van jelen, akkor az elkülönítésnek az a leggyszerübb módja, hogy az elegyet erősen megsavanyítjuk, például pH= 1 -re vagy 2-re, és az elegyet valamely oldószerrel, mint például etilacetáttal kirázzuk. Ha a termék észter formájában van jelen, akkor legegyszérübben úgy különíthetjük el, hogy az elegyet valamely alkalmas oldószerrel kirázzuk. A folyamatos eljárásokban a termék elkülönítését automatizálhatjuk, és folyamatosan, hatékonyan vonhatjuk ki a terméket a kész elegyből. Mint az olvasó észlelhette, számos, a jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületben aminő-, karboxi- vagy hidroxil-védőcsoportok vannak jelen. Nyilvánvaló, hogy az ilyen csoportokat általában el kell távolítanunk ahhoz, hogy antibiotikus aktivitású vegyületekhez jussunk. A védőcsoportokat önmagában ismert módszerekkel távolítjuk el, amint ezt például a fentiekben idézett „Protective Groups in Organic Chemistry” (Védőcsoportok a szerves kémiában) című műben leírják. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. E példák alapján egy gyakorlót! elektrokémikus a jelen találmány szerinti bármely eljárást végre tud hajtani. A példákban leírt módon kapott termékeket műszeres analitikai módszerekkel azonosítottuk, amint ezt az egyes példákban kifejtjük. 1. példa 7-( 2-Tienil-acetamido) -3-cefem-4-karhonsav 0,25 mólos, 8-as pH-jú Mcllvaine-puffer-oldatból, amely 0,0375 mólos koncentrációban tetrabutil-ammónium-jodidot is tartalmaz, 50 ml térfogatú munkafolyadékot készítünk, a munkafolyadékban a 7-(2-tienil-acetamido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsa\ koncentrációja 6,4 mg/ml. A Mcllvaine-puffer Mcllvaine közleménye szerint készítjük [Anal. Chem., 28, 1179 (1956)]. A munkafolyadék mért pH-ja: 7,3. E munkafolyadékot beleöntjük egy elektrolizáló cella katód-kamrájába, amelyben egy higanyból készült, gyürüalakú munkaelektród és egy keverő van. A segédelektród köralakú kamrája a higany-katód fölött helyezkedik el, a segédelektród toroid-alakú platinadrót, amely egy 4‘%-os agar-géllel bevont, közepes méretű pórusokat tartalmazó zsugorított üvegszűrö felett helyezkedik el. A segédelektród folyadéka telített, vizes káliumszulfát-oldat. A cellát lezárjuk, és felszereljük egy légtelenítő üvegszűrővel, pH-mérő elektróddal, összehasonlító elektróddal és 2 normál kénsav adagolására szolgáló bevezető csővel. Összehasonlító elektródként egy Beckman-féle telített kálóméi elektródot használunk. \ cella keverőjét beindítjuk, és körülbelül negyedórán át, a légtelenítő üvegszürőn keresztül ar5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
