187409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-as helyzetban hidrogénatomot tartalmazó cefemvázas vegyületek előállítására
1 187 409. 2 gont buborékoltatunk át a munkafolyadékon. A légtelenítés után a légtelenítő üvegszűrőt a munkafolyadék felszíne fölé emeljük, és a kísérlet teljes tartama alatt argont vezetünk át a cellán. A pH-t állandóan mérjük, és egy automatikus titrálóberendezés segítségével állandó értéken tartjuk. A munkafolyadék hőmérsékletét a cella köpenyén átvezetett víz segítségével állandóan 25 °C-on tartjuk. A cella elektródjaira rákapcsolunk egy szabályozható feszültségforrást (Princeton Applied Research Model 170), és felvesszük a rendszer voltammogramját, és így meghatározzuk azt a munkaelektród és az összehasonlító elektród között mérhető potenciált, amelynél a voltammogram görbéjének emelkedő szakaszán a meredekség megváltozik. Az ennek megfelelő potenciál-érték -2,0V, ezt az állandó potenciál-értéket adjuk rá a cellára és tartjuk fenn, mialatt 462 Coulomb töltésmennyiséget bocsátunk át a rendszeren. Ennek a töltésmennyiségnek az átbocsátása után a kiindulási vegyüld lényegében elfogy, amint ezt egyrészt az átbocsátóit töltésmennyiség, másrészt pedig az mutatja, hogy a kiindulási vegyület foltja a vékonyréteg-kromatogramon eltűnik. Ezután a munkafolyadékot leengedjük a cellából, hozzáadunk 100 ml etil-acetátot, és körülbelül pH = 1,5 -re savanyítjuk. Ezután a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist még kétszer etil-acetáttal kirázzuk, és az egyesített etil-acetátos részeket körülbelül 50 ml 0,5 normál sósavval visszarázzuk. Ezután az etil-acetátos részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A különböző vegyületeket tartalmazó maradékot diazometánnal metil-észterekké alakítjuk, és a termék metil-észterét kristályosítjuk. Ily módon 10 g metilésztert kapunk. E vegyületet egy 100 mHz-es készüléken felvett NMR-spektrumával azonosítjuk, a spektrum felvételéhez oldószerként deutero-kloroformot, belső standardként pedig tetrametil-szilánt használunk. Az NMR-spektrum jellemző adatai: NMR-spektrum, delta = 7,25 és 6,98 (d és t, 3H, tienil protonok), 6,51 (q, 1H, C3), 6,40 (d, 1H —NH—), 5,88 (q, 1H, C7), 4,95 (d, 1H, C6), 3,83 és 3,85 (s és s, 5H, COCH2 és C02CH3), 3,48 (oktett, 2H, Cl). 2. példa 7- ( Tercier-butoxi-formamido) -fenil-acetamido-3-cefem-4-karbonsav 0,6 mólos pH = 5,4-es Mcllvaine-puffer-oldatból, és vízmentes metanolból 70 : 30 térfogatarányú keveréket (80 ml) készítünk, amelyben a termék 3-klór-származékának koncentrációja 2,5 mg/ ml. A munkafolyadék mért pH-ja: 5,7. Az elektrolizáló cellát az 1. példában leírt módon állítjuk össze, és az elektrolízist lényegében ugyancsak az 1. példában leírt módon végezzük, - 1,6 V potenciál mellett. A terméket úgy különítjük el, hogy először a munkafolyadékról ledesztilláljuk a metanolt, majd a vizes maradékot az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. Ily módon 170 mg szennyezett terméket kapunk. E redukciós műveletet többször megismételjük, az egyes kísérletekben kapott termékek infravörös spekruma azt mutatja, hogy a ß-laktümväz érintetlenül megmaradt, és a termékek tömegspektrumában megtalálható a várt molekulaion: m/e=447. 3. példa 7- (2- Tienil-acetamido) -3-cefem-4~karbonsav 200 mg 7-(2-tienil-acetamido)-3-matán-szulfoniloxi-3-cefem-4-karbonsavat feloldunk a munkafolyadékban, amely 35%-ban etanolból és 65%-ban 1,0 mólos, pH = 7,0-s Mcllvaine-puffer-oldatból áll. így a kiindulási anyag koncentrációja a munkafolyadékban 2,5mg/ml. A munkafolyadék mért pH-ja: 7,5. Az elektrolízist az 1. példában leírt módon, az 1. példában leírt típusú cellában végezzük, és a terméket a 2. példában leírt módon különítjük el. így 130 mg nyersterméket kapunk. Ezt a nyersterméket metil-észterré alakítjuk, és a metil-észter tömegspekrumát mérjük. A tömegspektrumban a kívánt termékre jellemző molekulaionok jelentkeznek: m/e = 337 és 338. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletü, ahol R jelentése tienil-metil-csoport vagy—CHR2R3 általános képletü csoport, ahol R2 jelentése védett aminocsoport, célszerűen terc-butoxi-karbonil-formamido-csoport, és R3 jelentése fenilcsoport, a 3-as helyzetben hidrogénatomot tartalmazó cefemvázas vegyületek előállítására, valamely (II) általános képletü, ahol R jelentése a fenti, és R5 jelentése klóratom, 1-3 szénatomot tartalmazó alkán-szulfoniloxi-csoport vagy toluolrszulfoniloxi-csoport, cefemvázas vegyület redukciójával azzal jellemezve, hogy a redukciót valamely vizes, cseppfolyós halmazállapotú közegben, 5 és 8 közötti pH-értéken, valamely elektrolit jelenlétében, valamely elektrolizáló cella lényegében higanyból, ólomból vagy cinkből készült munkaelektródján, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
