187404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok előállítására

1

.187 404

2

bamáttal vagy kénhidrogének megfelelő nitrillel való reagáltatásával állíthatjuk elő, pontosabban a következő módszerek szerint: ha R8 hidrogénatom, A. W. Hofmann módszere szerint [Chem. Bér. 11, 340 (1878)];

ha Rg acilamino-fenilcsoport, L. Stephesen és munkatársai módszere szerint [J. Chem. Soc. (C), 861 (1969)];

ha Rg alkiltiocsoport, ammónium-ditiokarbamát és alkalmas alkil-halogenid reagáltatásával;

ha Rg dialkil-aminocsoport, Mameli módszere szerint [Ann. Chimica, 46, 545 (1,956)];

ha Rg acilamino-csoport, M. L. Moore és

F. S. Crossley módszere szerint [J. Am. Chem. Soc, 62, 3274 (1940)];

ha Rg vagy R"g benzilamino-, tenoilamino-, nikotinoilamino- vagy izonikotinoilamino-csoport,

W. H. Pike módszere szerint [Chem. Bér, 6, 755 (1873)];

ha Rg acilamino-, benzoilamino- vagy tenoilamino-csoport, amely a nitrogénatomon alkilcsoporttal szubsztituált, Kurzer módszerével [J. Chem. Soc. 1957, 4461] analóg módon N-ciano-acetamidból, N-ciano-benZamidból vagy N-ciano-tenoilamidból kiindulva, amelyek R. Huffmann és F. C. Schaefer [J. Org. Chem, 28, 1816 (1963)] vagy K. Hartke és E. Palou [Che. Bér, 99, (10) 3155 (1966)] szerint állíthatók elő;

ha Rg a nitrogénatomon fenilcsoporttal szubsztituált acil-amino-, benzoil-amino- vagy tenoilamino-csoport, P. K. Srivastava módszere [Ind. J. Chem, 7„ (4) 323 (1969)] szerint;

ha Rg alkoxi-karbonil-amino-csoport, R. E. Doran módszere [J. Chem. Soc, 69, 331 (1896)] szerint;

ha Rg dialkil-amino-etil-amino-csoport, a 2 738 711 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban leírt módszer szerint;

ha Rs dialkil-amino-metilén-amino-csoport,

H. Bredereck és munkatársai módszere [Bér, 97,61

(1964)] szerint;

ha Rg alkilidén-hidrazo-csoport, tioszemikarbazidot alkalmas ketonnal vagy aldehiddel reagáltatunk.

(II) Ha olyan VII általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben

a) Rg a nitrogénatomon adott esetben szubsztituált acil-amino-, benzoil-amino- vagy tenoil-, amino-csoport, alkoxi-karbonil-amino, dialkilamino-metilén-atnino-csoport vagy szubsztituált acetamido-csoport,

b) Rg —AR'g általános képletű csoport vagy

c) Rg 2-amino-etil-tio- vagy L-2-amino-2- karboxi-etil-tio-csoporttal szubsztituált acetamidocsoport,

(1) előállíthatunk egy XIII általános képletű vegyületet - Rio, R" és Xi az előzőkben megadott jelentésű és R"g amino-, alkil-amino- vagy fenilamino-csoport, (a) általános képletű csoport, amelyben A a VII általános képletnél megadott és a piridilgyűrű 3- vagy 4-helyzetében van, vagy halogén-acetamido-csoport, például klór-acetamido-, bróm-acetamido- vagy jód-acetamido-csoport - egy I általános képletű vegyületből kiindulva,

amelyben R aminocsoportot védő csoport,

egy XIV általános képletű vegyülettel - R"g jelentése a fent megadott a halogén-acetamidocsoport kivételével - reagáltatva, majd adott esetben dehidratáló szerrel kezelve és szükséges esetben a kapott szulfoxidot redukálva és adott esetben az acil-védőcsoportot eltávolítva az (I)(l) pontban leírtak szerint, vagy

ha R"8 halogén-acetamido-csoport, olyan XIII általános képletű vegyületből kiindulva, amelyben R"s aminocsoport, halogén-ecetsavval vagy ennek származékával reagáltatva az (I) (2) pontban leírt acilezési körülmények között dolgozva.

A XIII általános képletű cefalosporin-származékot tehát az (I) (2) pontban leírt módszerrel analóg módon a IX és X általános képletű cefalosporinszármazékokon keresztül a VII általános képletű vegyület előállítási módszere szerint kezeljük, és így XV általános képletű tiázolil-cefalosporint kapunk; a képletben R", R"8 és X, az előzőkben megadott, R7 az előzőkben megadott, de ha R7 aminocsoportot tartalmaz, az védett és ha R"8 aminocsoport, ez előnyösen védett.

A védőcsoportok eltávolítását, továbbá az eljárás megvalósítását az előzőkben ismertetett módon végezzük.

A VII általános képletű vegyületet az R8 jelentésétől függően a következő módszerekkel kaphatjuk:

ha olyan VII általános képletű vegyületet kívánunk előálltam, amelyben R8 az a) alatt fent megadott vagy —AR'g általános képletű csoport, amelyben A—NHCO— kétértékű csoport, egy XV általános képletű cefalosporin-származékot - amelyben R"8 amino-, alkil-amino- vagy fenilamino-csoport - átalakítunk bármilyen ismert módszerrel, amely alkalmas amid-, karbamát- vagy amidincsoport kialakítására anélkül, hogy a molekula többi részét érintené, majd szükséges esetben a kapott szulfoxidot redukáljuk és a védőcsoportokat eltávolítjuk;

ha olyan VII általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R8 a b) alatt fent megadott jelentésű, metil-halogenidet, benzoil-metilhalogenidet vagy karboxi-metil-halogenidet (amelyben az acilcsoport szabad vagy előzőleg védett) egy XV általános képletű cefalosporinnal - R"8 (a) általános képletű csoport, amelyben A az előzőkben megadott - reagáltatunk, majd szükséges esetben a kapott szulfoxidot redukáljuk és szükséges esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk.

A reagáltatást általában szerves oldószerben, például amidban, így dimetil-formamidban, hexametil-foszforsav-triamidban vagy dimetil-acetamidban, nitrilben; például acetonitrilben, ketonban, például acetonban vagy nitroszármazékban, például nitro-metánban vagy nitro-benzolban vagy ilyen oldószerek elegyében 0 és 80 °C között hajtjuk végre.

Ha olyan VII általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R8 a c) alatt megadott jelentésű, cisztamint vagy ciszteint - amelyben az amincsoport és adott esetben az acilcsoport előzőleg védett - egy XV általános képletű vegyülettel reagáltatunk - R"„ halogén-acetamido-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65