187404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 .187 404 2 csoport - majd szükséges esetben a kapott szulfoxidot redukáljuk és a védőcsoportokat eltávolítjuk. A reakciót általában szerves oldószerben, például amidban, így dimetil-formamidban, nihilben, például acetonitrilben vagy oldószer-élegyben- 20 “C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között valósítjuk meg. Előnyösen tercier szerves bázis, például diizopropil-etil-amin, dietil-fenilamin vagy trietil-amin jelenlétében dolgozunk. ■ A szulfoxid esetleges redukcióját a 2 637 176 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban leírt módszerek szerint végezhetjük. (2) Közvetlenül is előállítható egy XV általános képletű cefalosporin-származék - a képletben R"a az előzőkben megadott jelentésű a halogén-acetamido-csoport kivételével - egy XIV általános képletű vegyületnek - R"g a fent megadott jelentésű - egy 1 általános képletű vegyülettel való reagáltatásával - R Ila általános képletű csoport vagy a B) alatt előzőkben megadott jelentésű - a XIII általános képletű vegyületeknek - R"8 a fent megadott előzőkben ismertetett előállítási eljárásával analóg módon. Lehetséges olyan XV általános képletű vegyületet is előállítani, amelynek képletében R"g halogénacetamido-csoport, a fent meghatározott XV általános képletű vegyületekből kiindulva a XIII általános képletű cefalosporin-származékok előállítására korábbiakban leírtakkal analóg módon eljárva. A VII általános képletű vegyületek tehát előállíthatok az előzőkben leírt körülmények között a XV általános képletű cefalosporin-származékokból. A IX, X, XIII és XV általános képletű vegyületek- amelyben X, szulfinilcsoport - adott esetben előállíthatok a IX, X, XIII és XV általános képletű vegyületekből - X, kénatom - oxidációval a 2 637 176 számú német szövetségi köztársasági nyílvánosságrahozatali iratban leírt módszerek szerint. v A találmány szerint előállított új vegyületek és a VII általános képletű vegyületek adott esetben fizikai módszerekkel, így kristályosítással, kromatografálással vagy ultraszűréssel tisztíthatok. A VII általános képletű cefalosporin-származékok - a helyettesítők az Aj) alatt megadottak - és gyógyászatilag elfogadható sóik különösen értékes, széles spektrumú antibakteriális szerek, amelyek jelentős hatást fejtenek ki in vitro és in vivo Grampozitív kórokozókra, elsősorban Staphylococcusokra és főleg Streptococcusokra. A VII általános képletű vegyületek in vitro hatásosnak bizonyultak 0,03-8 pg/cm3 koncentrációban a penicillin G-re érzékeny Staphylococcus törzsekre (Staphylococcus aureus Smith), 0,00006-0,03 pg/cm3 koncentrációban Streptococcus pyogenes Dig 7 és Streptococcus pneumoniae TIL törzsre és elsősorban 4-60 pg/cm3 koncentrációban Streptococcus faecium ATCC 9790 törzsre. A VII általános képletű vegyületek in vivo hatásosnak bizonyultak naponta 0,01-5 mg/kg szubkután adagban Staphylococcus aureus Smith törzzsel mesterségesen fertőzött egereken. Egyébként a VII általános képletű vegyületek LDjo értéke egereknél 0,5 g/kg-tól 2,5 g/kg-ot meghaladó értékig terjed szubkután beadás esetén. A VII általános képletű cefalosporin-származékokat, amelyek képletében a helyettesítők a B,) alatt megadott jelentésűek, a 2 206 085 számú nyilvánosságra hozott francia szabadalmi bejelentés ismerteti széles spektrumú antibakteriális szerekként, amelyek hatásosak Gram-pozitív és elsősorban Gram-negatív kórokozókra. Ez a francia leírás a cefalosporin-származékok totálszintézissel való előállítását ismerteti. A vegyületeknek a találmány szerinti közbülső vegyületeken keresztül való előállítása lényegesen egyszerűbb. ' A következő példák szemléltetik - korlátozás szándéka nélkül - a találmány szerinti eljárást. 1. példa 2 g 2-benzhidriloxi-karbpnil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E izomer) 11 ml vízmentes tetrahidrofuránnaí készült és - 55 °C-ra lehűtött oldatához 5 perc alatt részletekben hozzáadjuk 0,2 ml brómnak 2 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet 1 óra hosszat — 60°C-on keverjük, majd 200 ml etil-acetát és 200 ml jeges víz elegyébe öntjük. A szerves réteget 100 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd 100 ml vízzel és 100 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és aktívszén jelenlétében nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 °C- on elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml izopropiléterben felvesszük, majd csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 *C-on bepároljuk. 1,8 g 2-benzidriloxi-karbonil-3-( 1 -bróm-2-oxo-etil)-7-terc-butoxi-karbonil-amino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2- ént kapunk világosdrapp szilárd anyagként (a bróm-aldehid két epimeijének keveréke). Infravörös spektruma (CHBr3): jellemző sávok (cm-') 3420, 1790, 1725, 1505, 1455, 1390, 1370, 1245, 1225, 760, 745. PNMR spektruma (CDC13, 350 MHz, ppm-ben, J Hz-ben): A epimer 1,42 (s, 9H, (CH3)3C—), 3,71 és 3,55 (AB, J= 17;5, 2H,—SCH2—), 5,06 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,22 (d,7 = 9, 1H, —NH—), 5,65 (dd„J = 4 és 9, 1H, 7-H), 6,01 (s, 1H, —CHBr—), 6,99 (s, 1H, -i-CHAr2), 7,3-7,5 (m, ÍOH, aromás), 9,31 (s, 1H, —CHO). B epimer 1,42 (s, 9H, (CH3)3C—) 3,35 és 3,65 (AB, J= 17,5 2H, —SCH2—); 5,01 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,29 (d, J = 9, 1H, —NH—), 5,72 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H), 6,00 (s, 1H, —CHBr—), 6,92 (s, 1H, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
