187404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 187 404 2 amely alkalmas egy aminnak sójából való felszabadítására a molekula többi részének károsítása nélkül. Nevezetesen ioncserélő gyantát használunk vagy szerves bázissal reagáltatjuk; ha 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil- vagy p-nitrobenziloxi-karbonil-csoportot vagy IIIa8 általános képletű csoportot távolítunk el, amelyben Z 2,2,2-triklór-etil- vagy nitro-benzil-csoport, redukálunk, nevezetesen cinkkel ecetsavban; ha klór-acetil- vagy triklór-acetil-csoportot távolítunk el, a 2 243 199 szám alatt nyilvánosságra hozott francia szabadalmi bejelentésben leírt módon járunk el; ha benzil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoportról van szó, katalitikusán hidrogénezünk; ha trifluor-acetil-csoportot távolítunk el, bázikus közegben dolgozunk; ha IIlag általános képletű csoportot távolítunk el, a 833 619 számú belga szabadalmi leírás szerinti módszert alkalmazzuk; difenil-foszfinil-csoport esetén P. Haake és munkatársai módszerét [J. Am. Chem. Soc., 95, 8073 (1973)] alkalmazzuk. A hidroxilcsoport védőcsoportjai adott esetben a következő módon távolíthatjuk el: tritik tetrahidropiranil- vagy metoxi-benzilcsoport eltávolítására acidolízist végzünk; például trifluor-ecetsávval, vízmentes vagy. vizes hangyasavval vagy p-toluolszulfonsawal; Alkoxi-karbonil- vagy ariloxi-karbonil-csoportot a 871 213 számú belga szabadalmi leírásban ismertetettek szerint távolítunk el. (2) Egy korábbiakban már meghatározott VIII általános képletű vegyületet egy I általános képletű cefalosporin-származékkal - R védőcsoport, X, Hal és R' az előzőkben meghatározott majd adott esetben dehidratálószerrel reagáltatva IX általános képletű vegyületet kapunk - X, és R8 a korábbiakban megadott, R" jelentése megyegyezik R' előzőkben megadott jelentésével vagy karboxicsoport és R10 a már korábbiakban meghatározott,. könnyen eltávolítható amino-védöcsoport. A reakciót az (1) alatt már leírt körülmények között valósíthatjuk meg. Az acil-védőcsoport eltávolítását adott esetben a korábban már leírt körülmények között végezhetjük. Tehát az R10 amino-védőcsoportot vagy adott esetben egyidejűleg az R10 védőcsoportot és az R'-ben lévő védőcsoportot távolítjuk el a IX általános képletű vegyületből és így egy X általános képletű 7-amino-cefalosporint (vagy oxacefalosporint) kapunk, amelyben R8 és X, az előzőkben megadott és R" jelentése megegyezik R' jelentésével vagy karboxicsoport. Az R10 védőcsoport eltávolítását bármely ismert módszerrel végrehajthatjuk, amely alkalmas amincsoport felszabaditására a molekula többi részének érintése nélkül. Nevezetessen a 883 415 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett körülmények között vagy a korábbiakban az (1) alatt leírtak szerint dolgozhatunk. Ezután az X általános képletű 7-amino-cefalosporin-származékot egy XI általános képletű savval- R7 a korábbiakban megadott jelentésű és szükséges esetben az amin- és/vagy az acilcsoport előzőleg védett - vagy a sav reakcióképes származékával reagáltatunk és szükséges esetben a kapott szulfoxidot redukáljuk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk. Ha R7 hidroxilcsoportot tartalmaz, az szabad lehet vagy valamilyen előzőkben meghatározott védőcsoporttal védett lehet. Ha R7 aminocsoportot tartalmaz, az R2-re korábban megadott csoportokkal védett. Ha R7 acilcsoportot tartalmaz, az előzőkben megadott csoportokkal lehet védve. Ha a XI általános képletű vegyületet sav alakjában alkalmazzuk, a X általános képletű 7-aminocefalosporinnal való kondenzációját - R" védőcsoport - kondenzálószer, így karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid, N,N'-karbonil-diimidazol vagy 2-etoxi-l-etoxi-karbonil-l,2-dihidro-kinolin jelenlétében - 20 és +40 °C között hajtjuk végre, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk. Ha a XI általános képletű sav reakcióképes származékát használjuk, lehetséges anhidridjének, vegyes anhidridjének vagy XII általános képletű reakcióképes észterének felhasználása - utóbbi képletben R7 az előzőkben megadott, Z, szukcinimido-, 1-benzotriazolil-, 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitrofenil-, pentaklór-fenil- vagy ftálimidocsoport -, és ha R7 aminocsoportot tartalmaz, az említett reakcióképes származékokban ez az aminocsoport előzőleg védett. Szintén előnyös megfelelő savhalogenid felhasználása. Utóbbi esetben ha R7 aminocsoportot tartalmaz, a savklorid hidrokloridját reagáltatva az aminocsoport előzetes megvédését feleslegessé teszi. Ha az anhidridet, vegyes anhidridet vagy savhalogenidet - amelyek in situ képezhetők - használjuk, a kondenzációt szerves iners oldószerben, így éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, klórozott oldószerben, például kloroformban vagy metilén-kloridban, amidban, például dimetilformamidban vagy dimetil-acetamidban vagy ketonban, például acetonban vagy az említett oldószerek elegyében, savmegkötő szer, így epoxid, például propilén-oxid, vagy nitrogéntartalmú szerves bázis, például piridin, dimetil-amino-piridin, N- metil-morfolin vagy trialkil-amin, így trietil-amin jelenlétében vagy szililezőszer, így bisztrimetil-szililace’tamid jelenlétében vagy vizes szerves közegben alkiilikus kondenzálószer, például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében hajtjuk végre és -40 ° és + 40 ° között dolgozunk, majd a védőcsoportokat hidrogénatomokra cseréljük ki. • Ha XII általános képletű reakcióképes észtert használunk, általában tercier amin, például trietilamin jelenlétében szerves oldószerben, így dimetilformamidban 0 és 40 °C között végezzük a műveletet, majd a védőcsoportokat hidrogénatomokra cseréljük ki. A védőcsoportokat az előzőkben már ismertetett módszerek szerint távolítjuk el. A VIII általános képletű vegyületet és a későbbiekben leírt XIV általános képletű vegyületet ammóniának megfelelő izotiocianáttal vagy ditiokar-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
