187404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 187 404 2 ha R difenil-metoxi-karbonil-csoport, egy megfelelő azidoformiátot vizes-szerves közegben reagáltatunk alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében; ha R 8-kinolil-oxi-karbonil-csoportot képvisel, megfelelő karbonátot reagáltatunk bázikus vizesszerves közegben; ha R—NH— helyett 4-nitro-benzilidén-aminovagy 3,4-dimetoxi-benzilidén-amino-csoport van, R. A. Firestone, Tetrahedron Lett., 375, (1972) módszere szerint. A találmány szerinti cefalosporin-származékok köztivegyületként használhatók fel a VII általános képletű 3-tiazolil-cefalosporinok előállításához;- a képletben AJ X jelentése oxigén- vagy kénatom, R7 jelentése Ila általános képletű csoport, amelyben R, és R2 jelentése az előzőkben megadott a védett hidroxil- vagy aminocsoportot tartalmazó csoportok kivételével, R8 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, amely adott esetben acil-amino-csoporttal szubsztituált, alkil-tio-, alkil-amino-, dialkil-amino-, anilino-, acil-amino-, benzoil-amino- vagy tenoil-aminocsoport, és az utóbbi három csoport adott esetben a nitrogénatomon alkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált, alkoxi-karbonil-amino-, dialkilamino-etil-amino-, dialkil-amino-metilén-aminovagy alkilidén-hidrazo-csoport, amino-, 2-aminoetil-tio- vagy L-2-amino-2-karboxi-etil-tio-csoporttal szubsztituált acetamido-csoport,—AR'8 általános képletű csoport, amelyben A —CH2—, —NH— vagy —NHCO— kétértékű csoport és R8' l-metil-3- vagy-4-piridinio-, l-benzoil-metil-3- vagy -4-piridinio- vagy l-karboxi-metil-3- vagy -4- piridinio-csoport, R9 jelentése karboxicsoport vagy karboxilátocsoport, ha Rs' szubsztituált piridiniocsoport, vagy B,) X jelentése kénatom, R7 jelentése megfelel a B) alatt R-re megadott valamelyik jelentésnek, de az egyes csoportokban lévő amino-, karboxi- vagy hidroxilcsoportok szabad állapotban vannak, R8 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, alkoxikarbonil-, acil-amino- vagy dialkil-amino-csoport és R9 karboxicsoportot jelent. A VII általános képletű vegyületek az I általános képletű vegyületekből állíthatók elő a következő módon eljárva. (I) Ha R8 —ARS' általános képletű csoporttól eltérő jelentésű (1) egy VIII általános képletű vegyületet - R„ az előzőkben megadott, de ha aminocsoportot tartalmaz, ez védett - egy I általános képletű cefalosporin-származékkal reagáltatunk - R II általános képletű csoportot jelent vagy a B) alatt megadott jelentésű, X,, Hal és R' az I általános képletre előzőkben megadott jelentésű -, majd adott esetben dehidratáló szerrel reagáltatjuk, kívánt esetben a kapott szulfoxidot redukáljuk és a védőcsoportokat eltávolítjuk. Általában szerves vagy vizes-szerves közegben dolgozunk, például oldószerben vagy oldószerelegyben, így alkoholban, például metanolban, etanolban; éterben, például tetrahidrofuránban, dioxánban; ketonban, például acetonban; nitrilben, például acetonitrilben; szekunder amidban, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban; észterben, például etií-acetátban vagy savban, például ecetsavban, hangyasavban, adott esetben bázis, nátrium, kálium, alkálifém-karbonát vagy -hidrogénkarbonát, karbonsav-alkálifémsója, tercier amin jelenlétében — 50 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között. Esetenként előnyös dehidratálószer hozzáadása, nevezetesen ha R8 fenilcsoportot vagy szubsztituált fenilcsoportot jelent. A felhasználható dehidratálószerek közül megemlithetjük a szulfonsavak halogenidjeit, például tozilkloridot, metánszulfonil-kloridot, R—S02C1 általános képletű halogenidet, amelyben R alkilcsoport, trifluor- vagy 'triklór-metil-csoport vagy adott esetben halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, foszforil-halogenideket, így a foszfor-oxikloridot vagy a szulfonilkloridot, és bázikus oldószerben, így piridinben, amidban, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, hexametil-foszforsav-triamidban, vagy klórozott oldószerben, például kloroformban, metilén-kloridban, éterben, például tetrahidrofuránban, észterben, ketonban, nitrilben vagy aromás oldószerben tercier amin, például piridin, kinolin, trietil-amin jelenlétében dolgozhatunk. A szulfoxid redukálását - kívánt esetben - végrehajthatjuk a 2 637 176 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett módon. Az acil-védőcsoportok eltávolítását például a következő módon végezhetjük: Ha terc-butil-, p-metoxi-benzil- vagy benzhidrilcsoportot távolítunk el, savas közegben való kezeléssel, az aminocsoportot védő tritilcsoport eltávolítására későbbiekben ismertetendő körülmények között. A benzhidrilcsoport esetén anizol jelenlétében dolgozhatunk vagy alumínium-kloriddal reagáltathatunk T. Tsuji és munkatársai módszere [Tét. Lett. 30, 2793 (1979)] szerint; ha metoxi-metil-csoportot távolítunk el, híg savas kezelést végzünk; ha 2,2,2-triklór-etil- vagy p-nitrobenzil-csoportot távolitunk el, redukciót végzünk, nevezetesen cinkkel ecetsavban vagy p-nitro-benzil-csoport esetén hidrogenolízis útján. Az amincsoport védőcsoportjai a következő módon távolíthatók el: terc-butoxi-karbonil-, tritil-, p-metoxi-benziloxikarbonil- vagy formilcsoportot savas közegben távolítunk el. Előnyösen trifluor-ecetsavat használunk 0 és 20 °C között, vagy hangyasavval, vízmentes vagy vizes foszforsavval vagy polifoszforsawal 20 és 60 °C között, továbbá p-toluolszulfonsawal vagy metánszulfonsawal acetonban vagy acetonitrilben 20 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között dolgozunk. Ilyen körülmények között a VII általános képletű vegyületet trifluoracetátként, hangyasavval alkotott szolvátjaként, foszfátjaként, metánszulfonátjaként vagy p-toluolszulfonátjaként kaphatjuk, és az aminocsoportot bármilyen ismert módszerrel felszabadíthatjuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
