187404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 187 404 2 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új cefem-karbonsav-származékok, izomerjeik és azok keverékei előállítására. Az I általános képletben R' jelentése benzhidril- vagy p-nitro-benzilcsoporttal védett karboxilcsoport; Hal jelentése halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom; (A) X, jelentése kén- vagy oxigénatom vagy szúlfi ni lesöpört, és R jelentése Ha általános képletű csoport vagy tritilcsoport és az alkilrészben elágazó alkoxikarbonil-csoport közül kiválasztott, könnyen eltávolítható, aminocsoportot védő csoport, és a Ila általános képletben R, fenil- vagy fenoxiesoportot és R2 hidrogénatomot vagy Rx fenilcsoportot és R2 a fenti csoportokkal védett aminocsoportot jelent vagy R (ZO)2P — általános képletű csoport, amely-O ben Z alkilcsoport; (B) X, jelentése kénatom és R jelentése R"SCH2CO— általános képletű csoport, amelyben R" adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált fenilcsoport. Az előzőkben és a továbbiakban említett alkilcsoportok és ^részek egyenes vagy elágazó szénláncúak, és - ellenkező közlésének hiányában - 1-4 szénatomosak. Az I általános képletű vegyületek, amelyek mindegyike a 3-helyzetben ■—CH(Hal)—CHO csoportot tartalmaz, izoíherek formájában is lehetnek; az epimerek és elegyeik szintén a találmány keretébe tartoznak. Ha R2 aminocsoport, az I általános képletű vegyületek 7-helyzetű szubsztituense D- és L-formában lehet; természetesen az így létrejövő izomerek, valamint elegyeik előállítása szintén a találmány keretébe tartozik. A találmány szerint azokat az I általános képletű cefalosporin-származékokat, amelyek képletében X, szulfinilcsoporttól eltérő jelentésű, úgy állíthatjuk elő, hogy egy IV általános képletű enamint - R és R' az I általános képletnél megadott jelentésűek, R5 és Rö egymástól függetlenül alkilcsoportot jelentenek és X oxigén- vagy kénatom - halogénezőszerrel reagáltatunk, majd a kapott terméket hidrolizáljuk. Például olyan IV általános képletű enamint használunk, amelyben Rs és Re mindegyike metilcsoport. A halogénezőszerek közül megemlithetjük az elemi halogéneket, N-halogén-amidokat, például N-bróm- vagy N-klór-szukcinimidet, N-brómvagy N-klór-acetamidot, dibróm-hidaptoint, ^lkilhipohalogeniteket, például etil-hipokloritot, tercbutil-hipokloritot, terc-butil-hipobromitot. A halogénezést általában szerves oldószerben, így éterben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, klórozott oldószerben, például metilén-kloridban, kloroformban, észterben, például etil-acetátban, alkoholban, például metanolban, etanolban, amidban, például dimetil-formamidban, dimetilacetamidban, nitrilben, például acetonitrilben vagy ketonban, például acetonban vagy ilyen oldószerek elegyében -70 és 0 °C között hajtjuk végre. A hidrolízist -70 és + 20 °C között végezzük. A találmány szerint azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X1 szulfinilcsoport, olyan I általános képletű vegyületek oxidálásával állíthatjuk elő, amelyek képletében X{ kénatom. Lényegében a 2 637 176 számú német szövetségi ■ köztársasági szabadalmi leírásban ismertetett körülmények között dolgozunk, nevezetesen m-klórperbenzoesav jelenlétében szerves oldószerbén, így diklór-metánban. A IV általános képletű enaminokat a 883 416 számú belga szabadalmi leírásban leírt módszer alkalmazásával állíthatjuk elő az V általános képletű cefalosporir-származékokból - X, R és R' a megfelelő jelentésűek - kiindulva. Azok az V általános képletű cefalosporin-származékok, amelyek képletében X kénatom, a 883 416 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő, vagy ha R könnyen eltávolítható csoport, így a 7) alatt az előzőkben megadott, előállításuk A. Morimoto és munkatársai [J. C. S. Perkin I, 1109 (1980)] szerint megfelelő R-Hal általános képletű halogenidből történhet. Utóbbi vegyület K. Sasse által ismertetett módszerek valamelyike szerint állíthatók elő [Methoden der Organischen Chemie, 12. kötet, 2. rész, 274. oldal; Houben-Weyl, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1964)]. Az V általános képletű oxacefalosporinok az irodalomban ismertetett módszerek szerint állíthatók elő, például a következő források alapján: 863 998 és 848 288 számú belga szabadalmi leírás, 4 108 992 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, Y. Hamashima és munkatársai, Tét. Let. 4943 (1979) és C. L. Branch és munkatársai, J. C. S. Perkin I, 2268 (1979); vagy VI általános képletű oxacefalosporinokból kiindulva a cefalosporinok kémiája területén alkalmazott módszerekkel analóg módon, például S. Seki és munkatársai, Tét. Lett., 33, 2915 (1977), R. R. Chauvette és munkatársai, J. Org. Chem., 38, (17) 2994 (1973), J. C Sheehan és munkatársai, J. Amer. Chem. Soc., 80, 1156 (1958), E. H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Ac. Press (1972), L. Moroder és munkatársai, Hoppe Seyler’s Z Physiol. Chem. 357, 1651 (1976), J. Ugi és munkatársai, Angew. Chem. Ed. Engl. 17, (5) 361 (1978), L. Zervas és munkatársai, J. Amer. Chem. Soc., 85, 3660, (1963), J. F. Fitt, J. Org. Chem., 42, (15), 2639 (1977), A. Morimoto és munkatársai, J. Chem. Soc. Perkin I, 1109 (1980), 788 885 számú belga szabadalmi leírás vagy Helv. Chim. Acta, 51, 924 (1968) szerint; 5 10. 15 20-25 30 35 40 45 ,60 55 60 65 2
