187398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklusos vegyületek és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 398 2 rofurán 65 + 35+10 arányú elegyének 40 ml menynyiségével, majd vákuumban bepároljuk. A maradéknak kovasavgélen való szűrése után etil-acetát és hexán 7 + 3 arányú elegyével 1,15 g ketont kapunk olaj alakjában. 1,15 g keton 1,2 ml dihidropiránnal készített oldatát 0 *C-on 30 percig keveijük 10 mg p-toluolszulfonsav 40 ml metilén-kloriddal készített oldatával. Ezt követően éterrel meghígítjuk, híg nátríumhidrogén-karbonát-oldattal összerázzuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,65 g bisz(tetrahidropiraniléter)-t kapunk, amit a következő lépésben további tisztítás nélkül alkalmazunk. IR: 2962, 2865, 1738, 972/cm. lód. 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2- -iloxi)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimetil-3-( tetrahidropirán-2-iloxi)-non-l-en-6-in-il]-biciklo[3.3.0]oktán-3- -ilidén}-etán-l-ol. 2,1 g foszfonecetsav-trictilészter 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 *C-on, 0,9 g kálium-terc-butilátot adunk, 10 percig keveijük, a 16c. példa szerint előállított keton 2,2 g mennyiségének 20 ml toluojlal készített oldatával elegyítjük, és szobahőmérsékleten 20 órán át keveijük. Ezután 200 ml éterrel hígítjuk, vízzel kétszer és 20%-os nátriumhidroxid-oldattal egyszer összerázzuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexán és éter 3 + 2 arányú elegyével kovasavgélen szüljük. Színtelen olaj alakjában a telítetlen észter 1,95 g mennyiségét kapjuk. IR: 2943, 2865, 1700, 1655, 972/cm. Az előzőek szerint előállított észter 1,95 g menynyiségét 60 ml éterben oldjuk, és keverés közben 0 *C-on részletekben 0,6 g lítium-alumínium-hidridet adunk hozzá és 0 *C-on további 30 percen keresztül keveijük. A reagens feleslegét etilacetát hozzácsepegtetésével bontjuk el, hozzáadunk 3 ml vizet, 2 órán át 20 *C-on keveijük, szüljük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk éter és hexán 3 + 2 arányú elegyével. Nem poláros vegyületként 0,45 g 2-{(Z)(1 S,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)(3R)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-non-1 - en-6-in-il]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-olt és 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk: mindkét termék színtelen olaj. IR: 3600, 3445, 2940, 2865, 1600, 972/cm. Szabadalmi igénypontok , 1. Eljárás az (I) általános képletű karbacikiinszármazékok - a képletben R! jelentése —OR2 általános képletű csoport, ahol Rj hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy —NHR3 általános képletű csoport, ahol R3 hidrogénatomot, valamely 1-4 szénatomos karbonsav vagy alkánszulfonsav maradékát jelenti, X jelentése oxigénatom, A jelentése transz- CH=CH-csoport, W jelentése lödroxi-metiléncsoport vagy CHj csoport, ahol az OH-csoport —C— I OH a- vagy ß-helyzetü lehet, D jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, telített, 1-6 szénatomos alkiléncsoport, E jelentése:—C=C-kötés, vagy:—CR6=CR7:—általános képletű csoport, ahol Re és R7 közül az egyik hidrogénatomot és a másik metilcsoportot jelent, R4 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, R, jelentése hidroxicsoport - és amennyiben R2 jelentése hidrogénatom, ezek bázisokkal képezett, fiziológiailag elviselhető sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol R4, R3, A, W, D és E jelentése a fenti - adott esetben a jelenlevő szabad hidroxicsoportok megvédése után, egy (III) általános képletű halogén-ecetsav-származékkal - ahol Hal jelentése klór- vagy brómatom és R„ jelentése la^szénatomos alkilcsoport vagy alkálifématom - bázis jelenlétében éterezünk és adott esetben ezt követően, tetszőleges sorrendben a védett hidroxicsoportokat felszabadítjuk és/vagy a szabad hidroxicsoportokat észterezzük, és/vagy a szabad karboxicsoportot észterezzük, és/vagy amiddá vagy fiziológiailag elviselhető bázissal sóvá alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)-16-metil-3-oxa-l 8,18,19, ^-tetradehidro-óa-karbaprosztaglandin-Ij előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)okt-1 -en-6-in-il]-biciklo-[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-1 -olt alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-(16RS)-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2 előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-okt-1 -en-6-in-il]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-olt alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)-16.20- dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6akarba-magnézmm-szulfátprosztaglandin-I2 előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6- [(E)-(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)non-l-en-6-in-il]-biciklo[3.3.0]óktán-3-il-idén}etán-l-olt alkalmazunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-(16RS)-16.20- dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6akarba-prosztaglandin-I2 előállítására, azzal jellemezve, ' hogy kiindulási anyagként 2-{(Z)(1S, 5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-non- 1 -en-6-in-il}-biciklo[3.3.0]oktán-3-il-idén}-etán-1 - olt alkalmazunk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)-16.20- dimetil-3-oxa-19,19,20,20-tetradehidro-6akarba-prosztaglandin-I2 előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2-{(E)(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-nonl-en-7-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}etán-l-olt alkalmazunk. í 5 10 15 20 25 30 35 40 1 45 50 55-60 65 10
