187398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklusos vegyületek és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás új prosztaciklinszárma/ékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 28 45 770, 29 00 352, 29 02 442, 29 04 655, 29 09 088 és 29 12 409 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratokban leírták az (5E)- és (5Z)- 6a-karbaprosztaglandin:I2- analógokat. A találmány szerinti vegyületek megnevezése Morton és Brokow javaslatán alapszik'(J. Org. Chem., 44, 2880 [1979]). Ezen vegyületek szintézisekor a kettöskötésen mindig két izomer keletkezik, melyeket (5E) vagy (5Z) megjelöléssel jellemeznek. Ennek a prototípusnak két izomerjét az IA és I.B szerkezeti képletekkel ábrázolják. A prosztaciklinek és ezek analógjainak igen széles körű ismeretanyagából ismeretes, hogy ez a vegyületcsoport biológiai és farmakológiai tulajdonságai alapján emlősállatok és ember kezelésére alkalmas. Ezek alkalmazása gyógyszerként azonban gyakran nehézségbe ütközik, mivel terápiás célokra túl rövid hatástartammal rendelkeznek. Minden szerkezeti változtatásnak az a célja, hogy a hatástartamot, valamint a hatás szelektivitását növelje. Azt találtuk, hogy ha a karbaciklin 3-helyzetében lévő metilén-csoportot oxigénatommal helyettesítjük, akkor hosszabb hatástartamot, nagyobb szelektivitást és jobb hatékonyságot tudunk elérni. A találmány szerinti vegyületek bronchodilatációs hatásúak és alkalmasak a trombocita aggregációk gátlására, vazodilatáció útján a vérnyomás csökkentésére, valamint a gyomorsav-szekréció gátlására. A találmány az (I) általános képletű karbaciklinszármazékok - a képletben R, jelentése —OR2 általános képletű csoport, ahol R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy —NHR3 általános képletű csoport, ahol R3 hidrogénatomot, valamely 1-4 szénatomos karbonsav vagy alkánszulfonsav maradékát jelenti, X jelentése oxigénatom, A jelentése transz—CH=CH — csoport, W jelentése hidroximetilén-csoport, vagy CH3 csoport, ahol az ÖHI —C — I OH csoport a- vagy ß-helyzetü lehet, D jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, telített, 1-6 szénatomos alkiléncsoport, E jelentése — C=C kötés, vagy—CRe—CR7 általános képletű csoport, ahol R6 és R7 közül az egyik hidrogénatomot és a másik metilcsoportot jelent, R4 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, Rj jelentése hidroxicsoport - és amennyiben R2 jelentése hidrogénatom, ezek bázisokkal képzett, fiziológiailag elviselhető sói előállítására vonatkozik. Az (I). általános képletű vegyületek mind (5E)— mind pedig (5Z)— izomereket képviselnek. Az R2 szubsztituens, mint 1-4 szénatomos alkilcsoport egyenes, vagy elágazó szénláncú lehet és a métil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutilvagy terc-butil-csoportot jelentheti. Az R3 szubsztituens fiziológiailag elviselhető savmaradékot képvisel; a karbonsavak telítettek vagy telítetlenek, és/vagy több bázisúak lehetnek. Példaként a következő karbonsavakat említjük meg: hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, tejsav, borostyánkősav. Szulfonsavakként a következők jönnek számításba: metánszulfonsav, etánszulfonsav, izopropánszulfonsav, butánszulfonsav. D egyenes vagy elágazó láncú, telített alkiléncsoportként, például metilén-, etilén-, 1,2-propilén-, etil-etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, 1-metil-tetrametilén- vagy 1-metiltrimetilén-csoportot jelenthet. Különösen előnyös vegyületek azok, ahol E jelentése —C—C— kötés, vagy —CR6=CR7 — általános képletű csoport, amely csoportban R6 és R7 a fenti jelentésű. A szabad savakkal (R2 = H) olyan szervetlen és szerves bázisok képezhetnek megfelelő sókat, melyeket a szakember fiziológiailag elviselhető sók képzésére alkalmasnak ismer. Példaképpen megemlítjük a következőket: alkálifém-hidroxidok, így nátrium- és kálium-hidroxid, alkáliföldfém-hidroxidok, mint kalcium-hidroxid, ammónium-hidroxid, aminok, így etanol-amin, dietanol-amin, trietanol-amin, N-metil-glükamin, morfolin, trisz- hidroxi-metil -metil-amin stb. Az (I) általános képletű prosztánszármazékokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol R4, Rs, A, W, D és E jelentése a fenti -, önmagában ismert módon, adott esetben a jelenlévő szabad hidroxicsoportok megvédése után, egy (III) általános képletű halogén-ecetsav-származékkal - ahol Hal jelentése klór- vagy brómatom és Rs 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy egy alkálifématomot jelent - bázis jelenlétében éterezünk és adott esetben ezt követően, tetszés szerinti sorrendben, védett hidroxicsoportokat felszabadítunk, és/vagy szabad hidroxicsoportokat észterezünk, és/vagy szabad karboxicsoportot észterezünk és/vagy amiddá, vagy fiziológiailag elviselhető bázissal sóvá alakítunk át. A (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű halogén-ecetsav-származékkal 0 és 100 *C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10 és 80 *C között, reagáltatjuk egy aprotikus oldószerben, vagy oldószerkeverékben, például dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban stb. Bázisként a szakember számára ismert, éterképzésre használt bázisok jönnek számításba, például nátrium-hidrid, kálium-terc-butilát, butil-lítium stb. Az olyan—OR2 észtercsopórt - ahol R2 egy 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent - bevitele Rj helyére a szakember számára ismert módon történik. A karboxiszármazékokat pl. önmagukban ismert módon, diazo-szénhidrogénekkel reagáltatjuk. Az észterezést diazo-szénhidrogénekkel például úgy végezzük, hogy a diazo-szénhidrogén iners oldószerrel, célszerűen dietil-észterrel készült oldatát á karboxivegyülettel, azonos vagy egy másik iners oldószerben, pl., metilén-kloridban elkeverjük. A reakció befejezése után, 1-30 percen belül, az oldószert eltávolítjuk és az észtert a szokásos módon tisztítjuk. A diazoalkánok ismertek, vagy I 5 10 15 20 25 30 35 40 i 45 50 55 60 65
