187398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklusos vegyületek és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 398 2 az ismert módszerek szerint előállíthatok [Org. Reactions 8. kötet, 389-394. oldal (1954)]. Azok az (I) általános képletű prosztaglandinszármazékok, ahol R, jelentése hidroxicsoport, megfelelő mennyiségű, megfelelő szervetlen bázissal, semlegesítés közben sóvá alakíthatók. Például, amennyiben a megfelelő PG-savat olyan vízben oldjuk, mely sztöchiometriás mennyiségben tartalmazza a bázist, akkor a víz elpárologtatása, vagy egy vízzel keveredő oldószer, például alkohol vagy aceton hozzáadása után, a szilárd szervetlen sót kapjuk meg. Az aminsó előállítása a szokásos módon történik. Ennek érdekében a PG-savat megfelelő oldószerben, mint pl. etanolban, ácetonban, dietil-éterben vagy benzolban oldjuk és ehhez az oldathoz adjuk a legalább sztöchiometriás piennyiségű amint. Ékkor a. só általában szilárd alakban válik ki, vagy pedig az oldószer elpárologtatása után, a szokásos módon izolálható. ^ A szabad —OH csoportok funkcionális átalakítása a szakember előtt ismert módon történik. Az étervédő csoportok bevitele például dihidropiránnal, metilénkloridban vagy kloroformban, egy savas kondenzálószer használatával, mint pl. p-toluol-szulfonsawal történhet. A dihidropiránt feleslegben alkalmazzuk, előnyösen az elméleti szükséglet 4-10-szeres mennyiségében. A reakció normális körülmények között 0-30 *C között, 15-30 perc alatt lezajlik. Az acilvédőcsoportok bevitele úgy történik, hogy az (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon egy karbonsavszármazékkal, mint pl. savkloriddal, savanhidriddel reagáltatjuk. Egy funkcionálisan átalakított OH-csoport felszabadítása az (I) általános képletű vegyületté ismert módon történik. Például az étervédőcsoportok lehasítása, egy szerves sav, pl. ecetsav, propionsav stb. vizes oldatában, vagy egy szervetlen sav, mint pl. sósav vizes oldatában végezhető el. Az oldékonyság javítása érdekében célszerűen egy vízzel elegyedő, iners szerved oldószert adagolunk hozzá. Alkalmas szerves oldószerek például az alkoholok, mint a metanol, az etanol, az éterek, mint a dimetoxpetán, a dioxán és a tetrahidrofurán. Tetrahidrofuránt előszeretettel alkalmazunk. A lehasítást előnyösen 20 és 80 *C közötti hőmérsékleten végezzük el. A szililéter-védőcsoportok lehasítása például tetrabutil-ammónium-fluoriddal történik. Oldószerként például tetrahidrofurán, dietil-éter, dioxán, metilén-klorid stb. alkalmazható. A lehasítást előnyösen 0 és 80 *C között végezzük. Az acilcsoportok elszappanositása például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokkal vagy -hidroxidokkal, alkoholban, vagy egy alkohol vizes oldatában történhet. Alkoholként alifás alkoholok jönnek számításba, mint például metanol, etanol, butanol stb., előnyösen metanol. Alkálifémkarbonátként és -hidroxidokként a kálium és nátriumsókat említjük, de a káliumsókat részesítjük előnyben. Alkálifoldfém-karbonátként és -hidroxidként például kalcium-karbonát, kalcium-hidroxid és bárium-karbonát alkalmas. A reakció -10-79 *C között, célszerűen 25 *C-on zajlik le. Az—NHR3 általános képletű amidcsoportot az R, helyére a szakember számára ismert módon visszük be. Az (I) általános képletnek megfelelő karbonsavakat (R2 = H) először egy tercier amin; például trietil-amin jelenlétében klór-hangyasavizobutil-észterrel vegyes anhidriddé alakítjuk. A vegyes anhidridet a megfelelő amid alkálifémsójával, vagy ammónium-hidroxiddal (R3 = H) egy iners oldószerben, vagy oldószer keverékben, mint például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, dimetil-formamidban, hexametil-foszforsav-triamidban reagáltatjuk, - 30 *C és +60 *C hőmérséklet között, előnyösen 0 és 30 *C között. Az.—NHR3 általános képletű amidcsoport bevitelére az Rt helyére további lehetőségként kínálkozik, hogy az (I) általános képletű 1-karbonsavat (R2 = H), amelyben a szabad hidroxicsoportokat adott esetben átmenetileg védjük, a (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk; a képletben R3 jelentése a fenti. Az (I) általános képletű vegyületet (R, = OH) a (IV) általános képletű izocianátta! adott esetben egy tercier amin, mint például trietil-amin, vagy piridin jelenlétében reagáltatjuk. A reakció oldószer nélkül, vagy egy iners oldószerben, előnyösen acetonitrilben, tetrahidrofuránban, acetonban, dimetil-acetamidban, metilén-kloridban, dietil-éterben, toluolban; -80 *C'és 100 *C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 *C és 30 *C között végezhető. Amennyiben a kiindulási termék a prosztáncsoportban OH-csoportokat tartalmaz, úgy ezek az OH-csoportok is reakcióba lépnek. Amennyiben azonban olyan végtermékek kívánatosak, melyek a prosztán-csopoitban szabad hidroxicsoportokat tartalmaznak, akkor célszerű olyan kiinduló termékből kiindulni, melyben ezek előnyösen könynyen lehasítható éter- vagy acilcsoporttal vannak védve. A (II) általános képletű, kiindulási anyagként szolgáló vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy önmagában ismert módon, egy (V) általános képletű aldehidet (28 45 770 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat) egy (VI) általános képletű foszfonáttal, ahol D, E és R4 jelentése a fenti, egy oleiinezési reakcióban egy (VII) általános képletű ketonná alakítjuk. A ketoncsoport cink-bór-hidrides vagy nátriumbór-hidrides redukciójával, vagy alkil-magnéziumbromiddal vagy alkil-lítiummal történő reakcióval, majd ezt követő epimér elválasztással, valamint adott esetben a kettőskötés hidrálásával, a (VIII) általános képletű vegyietekhez jutunk. Az észtercsoport elszappanositása például kálium-karbonáttal metanolban és a ketálhasítás vizes ecetsavbán, valamint adott esetben a szabad hidroxilcsoportok funkcionális átalakítása, például dihidro-piránnal történő észterezéssel, a IX általános képletű ketont szolgáltatja. Foszfono-ecetsav-trietil-észterrel, vagy foszfonoecetsav-trimetil-észterrel végzett oleiinezési reakció és az ezt követő, lítium-alumínium-hidriddel történő redukció után kapjuk a (II) általános képletű cisz-transz izomer vegyületeket, melyeket adott esetben szét lehet választani. A. (VI) általános képletű foszfonátok előállítása 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 ‘50 55 60 65 3
