187397. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(acilamino-metil)-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
1 187 397 2 nyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot sokféle alakban (pl. tabletta, kapszula, por, szemcse, kúp, drazsé stb. formájában) készíthetjük ki. A szilárd készítmények szervetlen hordozóanyagokat (pl. talkumot) vagy szerves hordozóanyagokat (pl. tejcukor vagy keményítő stb.), továbbá különböző szokásos segédanyagokat (pl. síkosítóanyagokgt, mint pl. magnézium-sztearátot) tartalmazhatnak. A folyékohy készítmények (pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók) szokásos hígítóanyagokat (pl. vizet, paraffint), szuszpendálószereket (pl. polioxietilénglikolt stb.) tartalmazhatnak. A készítményekhez egyéb komponenseket (pl. konzerváló-, stabilizálóvagy nedvesítőszereket) is adhatunk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek szerkezetét spektroszkópiai mérésekkel - különösen az NMR spektrum pontos elemzésével - igazoljuk. Az IR-spektrumban 1630-1650 cm-1 tartományban az amid—C—O-sávokat határozzuk meg. A táblázatokban az előállított sókba adott esetben bezárt víz, aceton, etanol vagy más oldószer mennyiségét is feltüntetjük. 7. példa l-me til-2-(benzoil-amino-metil)-5-fenti-IH-2,3- -dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása a) 50,5 g Nj-benzoil-Nz-metil-Nz-fenil-l-hidroxi-l,3-diamino-propánt 250 ml foszforoxikloridban 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegy szokásos módon történő feldolgozása után nyert maradék (48 g) az 1 -metil-2-(klór-metil)-5-fenil-1 H-2,3-dihidro-1,4- benzodiazepin és az l-metil-3-klór-6-fenil-I,2,3,4- tetrahidro-benzodiazocin keverékéből áll. A kapott keveréket 34,6 g kálium-ftálimid, 9,6 g káliumjodid és 350 ml metanol elegyével 22 órán át főzzük; 64,1 g l-metil-2-(ftálimido-metil)-5-fenil-lH-2,3-dihidro-4,4-benzodiazepint kapunk, melyet további tisztítás nélkül 17,8 g hidrazin-hidráttal 800 ml etanolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott l-metil-2-(amino-metil)-5- fenil-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepint szokásos módon dihidrokloriddá alakítjuk. Op.: 209-213 “C. b) 19,3 g, az a) bekezdés szerint előállított dihidrokloridot 26 ml trimetilamin jelenlétében 260 ml metilén-kloridban oldunk. Jéghűtés közben 7,3 g benzoil-klorid és 40 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 2^ órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml vízzel, 100 ml 20%-os ammónium-hidroxid-oldattal, 50 ml vízzel és 2 x 50 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban oldószermentesítjük, a maradékot (16,3 g nyers cím szerinti vegyület) éterben oldjuk és éteres sósavat adunk hozzá. A kristályosán kiváló hidrokloridot szüljük és forró acetonnal többször elkeverjük. Sárga, 217-218 °C-on olvadó kristályok alakjában 8,4 g l-metil-2-(benzoil-amino-metil)-5-fenil-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin-dihidrokloridot kapunk. 2. példa 8-metoxi-1-me til-2- (benzoil-amino-metil)-5-(4 - -fluor-fenil)-lH-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin előállítása 10,0 g 8-metoxi-l-metil-2-(amino-metil)-5-(4’fluor-feníl)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepint 200 ml metilén-kloridban oldunk és 5,26 ml trietilamint adunk hozzá. Ezután — 5 °C-on 3,8 ml benzoil-klorid és 50 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegy feldolgozása után 6,8 g 8-metoxi-1 -metil-2-(benzoil-amino-metil)-5-(4’fluor-fenil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepindihidroklorid 0,8 mól hidrát-ot kapunk. Op.: 219-222 “C. 3. példa 7-bróm-l-metil-2-(3-amino-benzoil-amino-metti)-5-(2 ’-klór-fenil )-l H-2,3-dihidro-1,4-benzodiaze• pin előállítása 14,4 g 7-bróm-l-metil-2-(arnino-metil)-5-(2’klór-fenil)-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint 200 ml metilén-kloridban oldunk és 6,1 ml trietilamint adunk hozzá. Ezután 8,5 g 3-szulfinil-iminobenzoesav-klorid (e vegyületet tionil-klorid és 3- amino-benzoesav reakciójával állítjuk elő) és 50 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük jéghűtés közben hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a metilén-kloridos fázist feldolgozás céljából 12%-os híg sósavval kirázzuk, a bázist 50%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával kicsapjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szokásos feldolgozás után 17,1 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk, melyet durva tisztítás céljából dihidrokloriddá alakítunk. A sóból a bázist (8,5 g) ismét felszabadítjuk, majd kovasavgélen történő kromatografálással és kloroform, etanol és tömény ammónium-hidroxid-oldat 90 : 5 : 1 arányú elegyével végzett eluálással továbbtisztítjuk. Az ily módon tisztított bázist kevés etanolban oldjuk és a pH-t telített éteres sósav-oldat jéghűtés közben történő hozzáadásával 1-re állítjuk be. A cím szerinti vegyület képződő dihidrokloridja spontán kiválik. A sót etanol-éter elegy bői átkristályosítjuk, majd szárítjuk. 4 g 7-bróm-l-metil-2-(3- amino-benzoil-amíno-metil)-5-(2’-klór-fenil)-1H-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin-dihidroklorid x 1 mól C2H5OH x 1 mól H20-t kapunk, op.: 231-235 'C. 4. példa 8-metoxi-1-metil-2- ( benzoil-amino-metil )-5- -(2\4 ’-diklór-fenil)-1H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása 12,8 g benzoesavat 300 ml metilén-kloridban oldunk, az oldatot 0-5 °C-ra hűtjük és 24,6 ml trietilaminnal elegyítjük. Ezután 5-10 perc alatt 10 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55-60 65 6
