187397. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(acilamino-metil)-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
1 187 397 2 klór-hangyasav-etilésztert csepegtetünk hozzá. A reakcióoldatot 30 percén át (£-5 'C-on keverjük, majd hűtés és a nedvesség kizárása mellett 38,2 g 8-metoxi-1 -metil-2-(amino-metil)-5-(2\4’-diklórfenil)-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin és 200 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 0 'C és 5 °C között maradjon. A reakcióelegy feldolgozása után 50,3 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk, melyből 35,5 g 246-248 'C-on olvadó hidrokloridot készítünk. 5. példa 1-metil-2-(3-metoxi-benzoil-amino-metil)-5-fenil- 1H-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin előállítása 9,19 g 2-klór-l-metil-piridinium-jodidot 300 ml metilén-kloridban keverés közben és a nedvesség kizárása mellett szuszpendálunk, majd 10 ml trietilamint és 4,56 g 3-metoxi-benzoesavat adunk hozzá. Az elegyhez 15 perc múlva 7,7 g l-metil-2- -(amino-metil)-5-fenil-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin és metilén-klorid oldatát csepegtetjük 15 perc alatt. A reakeióelegyet további 30 percen át keverjük, majd 300 ml vizet adunk hozzá és kevés vizes ammónium-hidroxid-oldattal enyhén meglúgositjuk. A metilén-kloridos fázisból 12,5 g nyers maradékot kapunk, melyet 150 g technikai minőségű kovasavgélen kromatografálunk és egymásután éterrel, metilén-kloriddal és etanollal eluálunk. Az ily módon nyert cím szerinti vegyületből előállított hidroklorid izopropanolos átkristályositás után 205-210 'C-on olvad. Kitermelés: 10,8 g. 6. példa 1 -metil-2- ( hidroxi-benzoil-qmino-metil)-5-fenil-1 H-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin előállítása 15 g l-metil-2-(amino-metil)-5-fenil-lH-2,3- dihidro-l,4-benzodiazepint és 10 g acetil-szalicilsavat az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A kapott l-metil-2-[(2-acetoxibenzoil)-amino-metil]- 5-fenil-1H-2,3-dihidro-1,4- benzodiazepint 20%-os metanolos nátrium-hidroxid-oldattal 30 percen át elszappanosítjuk. A cím szerinti vegyületet metilén-kloriddal extraháljuk. Bepárlás után olajos nyersterméket kapunk, melyet izopropanolban felveszünk és klór-hidrogén bevezetéssel hidrokloriddá alakítunk. A sót éterrel kicsapjuk. Izopropanol és metanol elegyéből történő átkristályositás után 12,2 g, 221-224 'C-on olvadó hidrokloridot kapunk. 7. példa 7-bróm-1 -metil-2- ( 2-fluor-benzoil-amino-metil )-5- -(2 ’-fluor-fenil)-l H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása 30,3 g, l-metil-2-(klór-metil)-5-(2’-fluor-fenil)- 1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepinból és l-metil-3- klór-6-(2’-fluor-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-benzodiazocinból álló keveréket [melyet N,-(2-fluorbenzoil)-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diaminopropán foszforoxikloriddal történő ciklizálásával állítottunk elő] 300 ml metilén-kloridban 17,8 g N-bróm-szukcinimiddel 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása melett forralunk. A brómozott terméket szokásos módon ftál-imiddel metanolban reagáltatjuk, a kapott l-metil-2-(ftálimido-metil)-7-bróm-5-(2’-fluor-fenil)-1 H-2,3-dihidro-1,4- benzodiazepint hidrazin-hidráttal megbontjuk. Ily módon 17,3 g 7-bróm-l-metil-2-(amino-metil)-5- (2’-fluor-fenil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepint kapunk, melyet 6,7 ml trietilamin jelenlétében 250 ml metilén-kloridban oldunk és 7,6 g 2-fluorbenzoil-kloriddal reagáltatunk. A cím szerinti vegyületet szokásos módon izoláljuk és hidrokloriddá alakítjuk. Kitenhelés: 12,3 g, op.: 238-242 °C. 8. példa 2-( benzoil-amino-metil)-5-fenif-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása 10 g l-metil-2-(amino-metil)-5-fenil-lH-2,3- dihidro-1,4 benzodiazepint 40 ml 67%-os jódhidrogénsawal 4 órán át 80 °C-on keverés közben melegítünk. A reakció-oldathoz 500 g jeget adunk és szilárd nátrium-karbonáttal semlegesítjük. Ezután 50 ml tömény nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázis szokásos módon történő feldolgozása után olaj alakjában 9 g 2-(aminometil)-5-fenil-1 H-2,3-dihidro-1,4-dihidro-benzodiazepint kapunk, melyet 4,2 ml trietilamin jelenlétében 150 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz 4,2 g benzoil-kloridot adunk. Olaj alakjában 7,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, melyet metilénklorid és éter elegyéből kristályosítunk. A kapott bázis • 0,005 HC1 168-169 'C-on olvad. 9. példa 7-nitro-1-metil-2- ( benzoil-amino-meül) -5-fenil--1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása 11,1 g l-metil-2-(klór-metil)-5-fenil-lH-2,3- dihidro-l,4-benzodiazepin és 100 ml jégecet oldatát 30 ml tömény kénsavval, majd 5 °C-on 9,6 g kálium-nitrát és 21 ml tömény kénsav oldatával elegyítjük. A reakeióelegyet további 1 órán át keverjük, jégre öntjük, híg nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és kloroformmal extraháljuk. A reakcióelegy szokásos módon történő feldolgozása után 4,3 g l-metil-7-nitro-2-(klór-metil)-5-fenil-lH-2,3-dihidro- 1,4-benzodiazepint kapunk. A hidroklorid 212-215 'C-on olvad. A fenti vegyületet káliumftálimiddel reagáltatjuk, majd a reakcióterméket 24%-os sósavval megbontjuk. Ily módon 7-nitro-lmetil-2-(amino-metil)-5-fenil-lH-2,3-dihidro-1,4- benzodiazepint kapunk. A fenti vegyületet trietilamin jelenlétében metilén-kloridban benzoil-kloriddal reagáltatjuk. A reakcióelegy feldolgozása után 1,1 g olajszerü cim szerinti vegyületet kapunk, melyet hidrogénkloriddá - op.: 212-215 °C - alakítunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
