187397. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(acilamino-metil)-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
1 187 397 2 mely —O—CO—Z általános képletű csoport, ahol Z jelentése R3 jelentésével azonos vagy kis szénatomszámú alkoxiesoport) acilezünk. Az (I) általános képletű új vegyületek értékes gyógyászati hatásaik - elsősorban fájdalomcsillapító hatásuk - révén a gyógyászatban alkalmazhatok. Rs (vii) Találmányunk új 2-(fenil-acil-amino-metil)-5- fenil-l,4-benzodiazepin-származékok és az e vegyúleteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. 15 A 799 001 sz. belga szabadalmi leírásban a 2-heIyzetben helyettesített metilcsoportot tartalmazó 5-fenil-l,4-benzodiazepineket - többek között alcsoportként kis szénatomszámú alkanoil- vagy trimetoxi-benzoil-csoportot tartalmazó 2-(acil- 20 a mino-metil)-5-fenil-1,4-benzodiazepin-származékokat - írtak le. Ezek a vegyületek elsősorban a központi idegrendszerre kifejtett depresszív és antikonvulzív hatással rendelkeznek. Találmányunk célkitűzése újszerű farmakológiai 25 hatás-profillal rendelkező új 2-(acil-amino-metil)-1,4-benzodiazepinek előállítása. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható új 2-(fenil-acilamino-metil)-5-fenil-1,4-benzodiazepin-származé- 30 kok elsősorban határozott analgetikus hatást fejtenek ki, szedatív, diuretikus és antiarritmiás hatás mellett; e vegyületek toxieitása csekély. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új 2-(fenil-acil-amino-metil)-lH-2,3-dihidro-l,4- 35 benzodiazepin-származékok (mely képletben R, jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; 40 R3 jelentése valamely (VII) általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, halogén- ‘ atom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxil-, nitro-, trifluormetil-, ciano-, amino-, mono- vagy di-(kis szénatomszámú)-alki- 45 lamino, kis szénatomszámú monoalkanoil-aminovagy kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport és R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkanoil-oxi- 5Q csoport; vagy R4 és R5 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak és együtt metilén-dioxi- vagy etiléndioxi-csoportot képeznek; n jelentése 0, 1 vagy 2; R6 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, 5& hidroxil-, nitro-, trifluormetil- vagy aminocsdport; és R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxivagy hidroxilcsoport, vagy R6 és R7 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak és együtt metilén- 60 dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képeznek; R8 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szenatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxil-, nitro-, trifluormetil-, ciano- vagy aminocsoport; és °5 R9 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxivagy hidroxilcsoport), optikai izomerjeik és savaddíciós sóik előállítására. Az Rj és R2 helyén levő kis szénatomszámú alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncú, legfeljebb 4 szénatomos csoportok lehetnek (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil-, tercier butil-csoport). R, előnyösen hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot, különösen előnyösen kis szénatomszámú alkilcsoportot, nevezetesen metilcsoportot jelent. R2 jelentése előnyösen hidrogénatom. Áz (I) általános képletű vegyületekben R4, Rs, R6, R7, Rg és R9 csoportban levő vagy azzal kapcsolatban előforduló kis szénatomszámú alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncú, előnyösen 14 szénatomos csoportok lehetnek (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, 1-metil-propil-, 2- metil-propil- vagy tercier butil-csoport, előnyösen metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport). Amennyiben a fenilgyűrü(k) két helyettesítőt hordoz(nak), úgy előnyös az etil- és különösen a metil-szubsztituens. A kis szénatomszámú alkoxiesoport előnyösen metoxi-csoport lehet. Az R4, R5, R6, R7, Rg és R9 szimbólum helyén levő halogénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom lehet. Amennyiben a fenil-gyűrű nitro-, trifluormetil-, ciano-, amino- vagy helyettesített aminocsoporttal van helyettesítve, előnyös az egyszeres helyettesítés. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű 2-(fenil-acil-amino-metil)-lH-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-származékokat, optikai izomerjeiket és savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 2-(amino-metil)-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin-származék (mely képletben Rls R2, Re, R7, R8 és R9 jelentése a fent megadott) vagy savaddíciós sóját valamely (III) általános képletű karbonsavval vagy reakcióképes karbonsav-származékkal (mely képletben R3 jelentése a fent megadott és Y jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, kis szénatomszáipú alkoxiesoport vagy valamely —O—CO—Z általános képletű csoport, ahol Z jelentése R3 jelentésével azonos vagy kis szénatomszámú alkoxiesoport) acilezünk, inert oldószerben, -30 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten; majd adott esetben egy kapott, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol R1; R3, R4, Rj, R6, R7, R8 és R9 jelentése a fent megadott) alkilezéssel a megfelelő, R2 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk (ahol R,, R3, R4, R5, R6, R7, Rg és R9 jelentése a fent 7
