187397. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(acilamino-metil)-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
1 187 397 2 megadott); és/vagy adott esetben egy R6 és/vagy R7 helyén metoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol R1; R2, R3, R4, Rs, R8 és R9 jelentése a fent megadott) a megfelelő, R6 és/ vagy R7 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk (ahol R,, R2> ^3i R41 ^5> R-8 és R9 jelentése a fent megadott); és/vagy adott esetben egy R4 és/vagy R5 helyén kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol R,, R2, R3, Re, R7, Rs és R9 jelentése a fent megadott) hidrolízissel a megfelelő, R4 és/vagy Rs helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk (ahol R1; R2, R3, R6, R7, R8 és R9 jelentése a fent megadott); és/vagy adott esetben egy R4 helyén kis szénatomszámú alkanoil-aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol Rj, R2, R3, Rj, R6, R7, R8 és R9 jelentése a fent megadott) hidrolízissel a megfelelő, R4 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk (ahol R1( R2, R3, R5, R6, R7, R8 és R9 jelentése a fent megadott); és adott esetben egy kapott (I) általános képletű racemátot az optikailag aktív antipódokra szétválasztunk és adott esetben egy (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk vagy savaddíciós sójából felszabadítunk. A (II) általános képletű vegyületek acilezését az amid-képzés önmagukban ismert módszereivel végezhetjük el. Az acilezést inert oldószeres közegben, -30 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson vagy nagyobb nyomás alatt hajthatjuk végre. Oldószerként halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot vagy kloroformot), aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt, xilolt vagy klór-benzolt), gyűrűs étereket (pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt), ketonokat (pl. acetont vagy metil-izobutil-ketont), dimetil-formamidot vagy a fenti oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk. Amennyiben (III) általános képletű acilezőszerként egy karbonsav-halogenidet vagy karbonsavanhidridet alkalmazunk, a reakciót célszerűen savmegkötőszer jelenlétében hajthatjuk végre. Savmegkötőszerként pl. szervetlen bázisokat (mint pl. kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot vagy kálium-hidroxidot) vagy szerves bázisokat (előnyösen kis szénatomszámú tercier alkil-aminokat, mint pl. trietilamint, tripropilamint vagy tributilamint) vagy piridineket (pl. piridint, 4-dimetilamino-piridint vagy 4-pirrolidino-piridint stb.) alkalmazhatunk. A savmegkötőszerként alkalmazott tercier amin fölöslege az oldószer szerepét is betöltheti. (III) általános képletű savhalogenidként előnyösen Y helyén klóratomot tartalmazó savkloridokat alkalmazhatunk. Az Y helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek felhasználása esetén a reakciót célszerűen zárt berendezésben végezhetjük el. Oldószerként a (III) általános képletű észter fölöslege szolgálhat. A reakciót fém-alkoholát (pl. alumínium-izopropilát) vagy trialkil-alumínium hozzáadásával katalizálhatjuk. Amennyiben acilezőszerként valamely (III) általános képletű karbonsavat vagy észterét alkalmazunk, a reakciót célszerűen megfelelő kapcsoló ágens jelenlétében végezhetjük el. E célra a peptidkémiában jól ismert és használatos kapcsoló ágenseket alkalmazhatjuk. Az amid-képzést a savval reakcióképes sav származék keletkezése közben történő reagálással elősegítő kapcsoló ágensek közül pl. az N-(kis szénatomszámú)-alkil-2-halogénpiridinium-sókat - különösen halogenideket vagy tozilátokat, előnyösen N-metil-2-klór-piridiniumjodidot [lásd pl. Mukaiyama: Angew. Chem. 91, 789-812 (1979)] - valamint az alkil- vagy előnyösen cikloalkil-karbodiimideket - előnyösen diciklohexilkarbodiimidet vagy karbonil-diimidazolt - említjük meg. A kapcsoló ágens jelenlétében történő reakciót célszerűen - 30 °C és + 30 °C közötti hőmérsékleten, inert szerves oldószerben (pl. valamely halogénezett szénhidrogénben és/vagy aromás szénhidrogénben)'adott esetben savmegkötő hatású amin jelenlétében végezhetjük el. A találmányunk szerinti acilezési reakcióban kapcsoló ágensként továbbá a peptid-szintéziseknél használatos, az alábbi irodalmi helyeken szereplő vegyületeket alkalmazhatjuk: Advanced Organic Chemistry (Jerry March McGraw-Hill. Ltd., 2. kiadás, 382-388. oldal; és The Chemistry os Amides (Jacob Zabiczky, 1970; Interscience Publishers John Wiley és fiai, London) 2. fejezet, „Synthesis of amides”. Az R4 vagy R5 helyén amino-, monohelyettesitett amino- vagy hidroxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek felhasználása esetén, e csoportokat az acilezési reakció előtt megvédhetjük, majd a védőcsoportot az acilezés után adott esetben hidrolízissel lehasíthatjuk. A szabad aminő-, monoalkilamino- vagy hidroxilcsoportot különösen előnyösen könnyen lehasítható szulfinilimino-, acetil-alkilamino- vagy acetoxicsoport formájában védhetjük meg. Egy kapott, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet utólagosan a megfelelő N-alkil-származékká alakíthatunk. így pl. oly módon járhatunk el, hogy az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet megfelelő inert oldószer jelenlétében valamely fém-származékká alakítunk (pl. nátriumhidrid, lítium-butil, lítium-fenil, nátrium-amid, lítium-diizopropilamid, nátrium-alkoholát vagy tallium-I-alkoholát segítségével), majd a kapott fémszármazékot — 80 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten valamely alkil-halogeniddel, alkil-szulfáttal vagy alkil-szulfonsavészterrel reagálta tunk. Inert oldószerként a fém-származék képzéséhez felhasznált ágenstől függően dietilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt, benzolt, toluolt, demitil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot alkalmazhatunk. Amennyiben a fém-származékot valamely alkálifém-alkoholát segítségével képezzük, a reakcióközeg a megfelelő alkohol is lehet (pl. metilátok esetében metanol, etilátok esetében etanol). A találmányunk szerinti eljárásnál az (I) általános képletű vegyületeket (II) általános képletű racemátok felhasználása esetén racemát alakjában kapjuk. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém keverékeinek és optikailag akin formáinak előállítására egyaránt kiterjed. Az (I) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
