187395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált béta-karbolin-származékok előállítáásra
1 187 395 2 elkülönítjük, megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 120 g szilikagélen, diklór-metán és etanol 12:1 arányú elegyével, mint eluálószerrel kromatografáljuk. Etanol és éter elegyéből átkristályosítva 20%-os kitermeléssel 6-N-izopropilamino-ß-karbolin-3-karbonsav-etil0sztert kapunk, amelynek olvadáspontja 230-232 °C. 56. példa Az 53. példa analógiájára állíthatók elő az alábbi vegyületek: 6-(N-[2-kl0r-etil-amino])-ß-karbolin-3-karbonsävetilészter; op.: 165-166 °C (etil-acetát és petroléter elegyéből), 6-(N-[2,2-dietoxi-etil-amino]-ß-karbolin-3-karbonsav-etilészter; op.: 150-151 'C (etanol és petroléter elegyéből). 57. példa 1. Művelet 100 ml metilén-kloridban oldott 21 g indol-4- karbonsav-metilésztert 24,9 ml trietil-aminnal és 7,34 g 4-dimetil-amino-piridinnel elegyítünk. Az elegyhez 0 °C-on, részletekben 34,2 g toluol-szulfonsav-kloridot adunk és az elegyet 16 órán át 0 . °C-on tartjuk. Ezután diklór-metánnal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasó-oldattal semlegesre mossuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. 35,57 g 1-tozil-indol-4-karbonsav-metilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja - diizopropil-éterből átkristályosítva - 145-147 °C. 2. Művelet 1,9 g lítíum-alumínium-hidrid 165 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját 0 °C-ra hűtjük, majd részletekben 16,45 g l-tozil-indol-4-karbonsav-metilésztert adunk hozzá. 30 perc múlva egymás után, óvatosan 1,9 ml vizet, 1,9 ml 15%-os nátronlúgot, majd 5,7 ml vizet csepegtetünk a reakcióelegyhez. 20 perc elteltével a csapadékot leszűrjük, etil-acetáttal mossuk és a szüredéket bepároljuk. A nyers terméket (15,97 g) diizopropil-éterből kristályosítjuk át. 13,15 g 4-hidroxi-metil-l-tozilindolt kapunk, amelynek olvadáspontja 125-126 °C. 3. Művelet 13,5 g 4-hidroxi-metíl-l-tozil-indol 400 ml diklór-metánnal készült oldatához egymás után 27 g porított kálium-hidroxidot, 24 ml metil-jodidot és 2,7 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot adunk. Az elegyet 24 órán át erősen keverjük. A kálium-hidroxidot kiszűrjük, utána vízzel semlegesre mossuk és az oldószert ledesztilláljuk. A nyers terméket (16,46) g átkristályosítjuk diizopropiléterből. 12,2 g 4-metoxi-metil-l-tozil-indolt kapunk, amelynek olvadáspontja 85,5-89 °C. 4. Művelet 2,84 g nátrium 155 ml etanollal készült oldatát 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 155 ml etanolban oldott 15,57 g 4-metoxi-metil-l-tozil-indolhoz. Az elegyet 1,5 órán át forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával, majd lehűtjük és 1,5 1 félig telített, jéghideg nátrium-hidrogén-foszfát-oldattal elegyítjük, etil-acetáttal extraháljuk és az etil-acetátos kivona:okat vízzel semlegesre mossuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott nyers terméket szilikagélen, hexán és etil-acetát (0-20%) elegyével kromatografáljuk. 6,2 g 4-metoxi-metil-indolt kapunk, színtelen olajként, 5. és 6. Művelet 6,2 g 4-metoxi-metil-indoi 31 ml jégecettel készült oldatához 10 °C-on, 30 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 4,25 g acetaldehid-izopropil-imin 8,5 ml toluollal készült oldatát. Az elegyet 36 órán át 0-5 C-os hőmérsékleten tartjuk, majd 50 ml jeges vízhez keverjük és toluollal extraháljuk. A vizes fázist erős jeges hűtés közben meglúgosítjuk 5 ml nátnurn-hidroxid-oldattal pH-12-ig, éterrel extraháljuk, félig telített konyhasó-oldattal mossuk és az. oldószert vákuumban bepároljuk. A nyers terméket :8,52 g) közvetlenül használjuk fel a következő lépésben. Az 5. lépésből származó amin 8,52 g-ját 425 ml toll’ólban és 3,84 ml nitro-ecetsav-metilészterben old' a, gyenge nitrogénáram átvezetése közben, 4 órán át 80 °C-on tartjuk. Lehűlés után az”elegyet 0,1 ml hidrogén-kloriddal és vízzel semlegesre mossuk, az oldószert ledesztilláljuk és a nyers terméket (9,33 g) szilikagélen, hexán és etil-acetát elegyével (0-20%) kromatografáljuk. 7,89 g 4-metoxí-metilindol-3-[2-nitro-3-metil]-propionsav-etil-észtert kapunk, kemény habként. 7. Művelet 8,08 g 4-metoxi-métil-indol-3-[2-nitro-3-metil]propionsav-etilésztert 320 ml etanolban 10 g Raney-nikkellel hidrogénezünk 20 bar nyomáson, szoba Hőmérsékleten. A hidrogénfelvétel 60 perc alatt véget ér. A katalizátort kiszűrjük; az öldószert 30 “C os fürdőhőfokon ledesztiiláljuk. 6,4 g 4-metoxim< tií-indol-3-[2-amino-3-metil]-propionsav-etilé.sztest kapunk, színtelen olajként. S. Művelet 140 ml toluolban 6,4 g nyers 4-metoxi-metii-3-[2- ar;iino-3-metil]-propionsav-etilésztert 0,66 g paraformaldehiddel 16 órán át forralunk, vízfürdőn. Az elegyet 0 °C-ra hütjük, majd felhígítjuk 140 ml toluollal, hozzáadunk 11 g diklór-diciano-benzokinont és 40 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, többször átmossuk hígított ammóníum-hidroxid-oldattal, majd vízzel, megszárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban bepároljuk. 4,81 mg nyersterméket kapunk. Ebből szilikagélen, hexán és etil-acetát elegyével (50- 100%) végzett kromatogratalás után. etilacetátból átkristályosítva 1,78 g 5-meto.\i-metii-4- nietil-p-karbolin-3-karbonsav-etilészter állítható elő; op.: 133-135 °C. 58. példa Az 5-8. művelettel analóg módon állíthatók elő a megfelelő indolokból a következő vegyületek: Í7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
