187394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(aminoalkil)-11-fenil -5H-dibenzo [b,e] [1,4]diazepinek és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyaszati készítmények előállítására
1 187 394 2 marad. Az éteres oldatot nátrium-szulfát felett szántjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott 12,5 g maradékot tisztítjuk egy 4,5 x 45 cm-es, alumínium-oxiddal (semleges) töltött oszlopon, eluálószerként metilalkohol-metilén-klorid oldószerelegyet használva a következő módon: Frakciók Térfogai liter Oldószer összetétel melilalkohol: metilén-klorid 1-12 6,5 1,25 98,75 13-20 4,5 2,5 97,5 21-22 1,0 3,75 96,25 23-24 1,0 5,95 94,05 25-26 1,0 7,5 92,5 27 0,5 10 90 A 14-27. frakciókat egyesítjük és vákuumban betöményítjük, így 3,2 g maradékot kapunk. Ezt oxalátsóvá alakítjuk és kétszer átkristályosítjuk izopropilalkohol-izopropiléter oldószerelegy bői. Világossárga szilárd anyagot kapunk, melynek súlya 2 g, olvadáspontja 190-192 °C (bomlik). Analízis a C25H24N3O4F képletre: Számított: C 66,80; H 5,38; N 9,35%; Talált: C 66,77; H 5,35; N 9,32%. 12. példa All. példa szerinti eljárással azonban az 5-(3- amino-propil)-l l-(2-fluor-feniI)-5H-dibenzo[b,ej[l,4)diazepin helyett azonos mólnyi mennyiségben az alábbi vegyületek valamelyikét alkalmazzuk: 5-(3-amino-propil)-11 -(2-klór-fenil)-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin, 5-(3-amino-propil)-l l-(3-klór-fenil)-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin, 5-(3-amino-propil)-11 -(3-fluor-fenil)-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin, 5-(3-amino-propil)-11 -(2-bróm-fenil)-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin, 5-(3-amino-propil)-l l-(3-bróm-fenil)-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin, 5-(3-amino-propil)-11 -(4-klór-fenil)-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin. így a következő vegyületeket kapjuk: 11 -(2-klór-fenil)-N-metil-5H-dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin-5-propán-amin-oxalát, 11 -(3-klór-fenil)-N-metil-5H-dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin- 5-propán-amin-oxalát, 1 l-(3-fluor-fenil)-N-metil-5H-dibenzo[b,e][l ,4]diazepin-5-propán-amin-oxalát, I l-(2-bróm-fenil)-N-metil-5H-dibenzo[b,e)[l,4]diazepin-5-propán-amin-oxalát, ll-(3-bróm-fenil)-N-metil-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-5-propán-amin-oxalát és II -(4-klór-fenil)-N-metil-5H-dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin-5-propán-amin-oxalát. A humán terápiában az I általános képletű vegyületeket a gyógyászati hatásuk kifejtéséhez szükséges mennyiségben a szokásos módon és a szokásos alakban adagolhatjuk, így orális adagolás esetén oldat, emulzió, szuszpenzió, pirula, tabletta vagy kapszula alakjában a megfelelő gyógyszerészeti vivőanyagokkal, míg parenterális adagolás esetén steril oldat alakjában. Orális adagolás céljára szilárd vivőanyagokkal, így például laktózzal, magnéziumsztearáttal, magnéziával, szacharózzal, talkummal, sztearinsavval, zselatinnal, agarral, pektinnel vagy akácmézgával készítünk gyógyszereket az I általános képletű vegyületekből. Folyékony vivőanyagként orális beadáshoz használhatunk növényi olajokat vagy vizet. Intramuszkuláris beadáshoz vivőanyagként egy steril, parenterális beadás szempontjából elfogadható folyadékkal, például vízzel vagy egy parenterális használatra alkalmas olajjal, így földimogyoró-olajjal készítünk ampullás kompozíciókat. A hatóanyagok már kis mennyiségben eredményesen alkalmazhatók például enyhébb beavatkozás (minor terápia) vagy kis súlyú beteg kezelése esetén, egységdózisuk mégis általában legalább 5 mg, előnyösen 10,25, 50 vagy 100 mg, de lehet még ennél is nagyobb. A készítményt naponta háromszor vagy négyszer adagoljuk. A dózis és a beadás gyakorisága az eset súlyosságától függ, valamint a hatóanyag természetétől és az elérni kívánt terápiás eredménytől. Az egységdózisok 10-500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak, előnyösen azonban 25-200 mg-ot. Az általában szükséges napi dózis testsúlykilogrammonként mintegy 0,5 mg-tól mintegy 20 mg-ig, előnyösen 0,5 mg-tól 10 mg-ig terjed. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagot kombinálhatjuk más hatóanyagokkal is. A hatóanyagot természetesen mindig a kívánt hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségben kell alkalmaznunk úgy, hogy egy adott alakban előállított egységdózis-készítmény megfelelő hatású legyen. Különböző egységdózis-készítményeket is alkalmazhatunk egyidejűleg. A pontos egyedi dózist, illetve napi dózist a gyógyászati megfontolások alapján természetesen az orvos, illetve az állatorvos szabja meg. Az alábbiakban néhány példát mutatunk be a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. I. Kapszula előállítása 10 mg, illetve 50 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulát készítünk az alábbi táblázatban megadott összetétellel. A nagyobb hatóanyagtartalmú készítményben a hatóanyag-többletnek megfelelően kevesebb laktóz van. Keverék-alkotórész 10 mg-os kapszula 50 mg-os kapszula Hatóanyag, só alakjában 10 mg 50 mg laktóz 259 mg 219 mg keményítő 126 mg 126 mg magnézium-sztearát 4 mg 4 mg 399 mg 399 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
