187393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-szubsztituált pirido [1,4] benzodhazepinek, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 393 2 Elemi összetétele a C24H23CIN4O4 képletre: számított: C 61,74%, H 4,96%, N 12,00%; talált: C 61,62%, H 4,95%, N 11,98%. 77. példa 8-klór-ll-metil-6-fenil-l lH-pirido[2,3- -b ][ 1,4 ] benzodiaz'epin Ásványolajban szuszpendált 0,25 g (0,01 mól) nátrium-hidrid 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben részletekben hozzáadunk 3,05 g (0,01 mól) 8-klór-6- fenil-1 lH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepint. A reakcióelegyet 1 órán át melegítjük 60 °C hőmérsékleten, majd 0,5 óra alatt hozzácsepegtetjük 1,42 g (0,01 mól) metil-jodid 10 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát. Ezután a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 400 ml vízbe öntjük és 2 órán át keverjük. Az ekkor kivált szilárd anyagot izopropil-alkoholból kétszer átkristályosítjuk, amikor is 2,0 g terméket kapunk. Olvadáspontja: 153-156 °C. Analízis előtt a terméket egy órán át szárítjuk 82 °C hőmérsékleten és 0,1 mm Hg nyomáson. Elemi összetétele a C^H^ClNj képletre: számított: C 71,36%, H 4,41%, N 13,14%; talált: C 71,64%, H 4,43%, N 13,32%. 18. példa l-[6-( 4-metil-fenil)-llH-pirido[2,3-b ][ 1,4 ]ben-zodiazepin- 11-il]-3-N.N- ( dimetil-amino) -propán fumarát [1:1] 0,51 g (0,022 mól) nátrium-hidrid 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához nitrogén atmoszférában, keverés közben 45 perc alatt részletekben hozzáadunk 4,2 g (0,0147 mól) 6-(4-metil-fenil)-llH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepint. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 1 órán át melegítjük 75-80 °C- on, azután visszahűtjük szobahőmérsékletre és hozzácsepegtetjük 0,0184 mól 3-dimetil-aminopropil-klorid 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 1000 ml vízbe öntjük és a szuszpenziót háromszor 150 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumot kétszer 150 ml 3n sósavval extraháljuk. A savas oldatból kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 3n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor olajszerű terméket kapunk, amely a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázis. Ezt forró izopropanolban feloldjuk és ekvivalens moláris mennyiségű fumársavval reagáltatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, amikor is a fumarátsó kikristályosodik. Ezt izopropanol-izopropil-éter-elegyből kétszer átkristályosítjuk 1,7 g terméket kapunk, amely 187 189 °C-on olvad bomlás közben. Elemi összetétele a C2 8H30N4O4 képletre: számított: C 69,12%, H 6,22%, N 11,52%; talált: C 68,86%, H 6,32%, N 11,36%. 19. példa l-[ 6-(4-metoxi-fenil)-l lH-pirido[2,3-b] [ 1,4]ben-zodiazepin- 11-il]-3-( dimetil-amino ) -propán fumarát [1:1] 0,45 g (0,0187 mól) nátrium-hidrid 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához nitrogén atmoszférában, keverés közben 30 perc alatt hozzáadunk 4,5 g (0,015" mól) 6-(4-metoxifenil)-l lH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepint. A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékletén, majd egy órán át melegítjük 80-90 °C-on, azután visszahűtjük szobahőmérsékletre, és hozzácsepegtetjük 0,019 mól 3-dimetil-amino-propilklorid 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 800 ml vízbe öntjük. A szuszpenziót kétszer 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumot 500 ml vízzel mossuk, majd kétszer 100 ml 3 n sósavval extraháljuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük az egyesített savas extraktumokból. A szűrletet 3n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A részben kristályosodó olajos maradékot metilénkloriddal elpépesítjük és szűrjük. Ekkor 0,32 g maradékot kapunk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékként kapott olajat forró benzollal elpépesítjük és szűrjük. így 0,8 g maradékot kapunk. Ä benzolos szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott olajszerű maradékot 1,02 g fumársawal reagáltatjuk forró izopropanolban. Lehűtésre a reakcióelegyből olaj válik ki. A fölötte elhelyezkedő folyadékot dekantálással elválasztjuk, az olajat pedig kristálycsírával beoltjuk. A részleges kristályosodás után kapott keveréket szűrjük. Ekkor 2,5 g szilárd anyagot kapunk, amely 157-160 °C-on olvad. Izopropanol-izopropil-éterrel való átkristályosítást megkísérelve ismét olajszerű és szilárd anyag keverékét kapjuk. A keverékhez izopropil-alkoholt adunk, felmelegítjük, feloldjuk, szűrjük, majd kristálycsírával beoltjuk és lehűtjük. Az ekkor kivált fumarátsót kiszűrjük. 2,0 g terméket kapunk, amely 159-161 °C-on olvad. Elemi összetétele a C2gH30N4O5 képletre: számított: C 66,92%, H 6,02%, N 11,15%; talált: C 66,90%, H 6,08%, N 11,08%. 20. példa 6- (3-klór-fenil) -11 H-pirido[ 2,3-b ][ 1,4 Jbenzodia-zepin 14 g (0,0433 mól) [2-[(3-amino-2-piridil)-amino]fenil]-(3-klór-fenil)-metanon és 0,3 g p-toluolszulfonsav 500 ml toluollal készített oldatát egy éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, miközben a vizet Dean-Stark csapdával elkülönítjük. Mielőtt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
