187393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-szubsztituált pirido [1,4] benzodhazepinek, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 393 2 a melegítést befejeznénk, mintegy 250 ml toluolt kidesztillálunk, és a forró oldatot szűrjük. Ezután 30-60 °C forráspontú petrolétert adunk a reakcióelegyhez, mindaddig, míg az megzavarosodik. Ekkor az oldatot hűtőszekrényben egy éjszakára félretesszük, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük belőle. 10 g (76%) arany színű kristályos terméket kapunk, levegőn való szárítás után. A termék egy részét izopropanol-izopropil-éter-elegyből átkristályosítjuk. Olvadáspontja: 160-160,5 °C. Elemi összetétele a C18Hi2N3C1 képletre: számított: C 70,71%. H 3,96%, N 13,74%; talált: C 70,47%, H 3,98%, N 13,62%. 21. példa 1 -[6-( 3-klór-fenil)-11 H-pirido[2,3-b j[l ,4 Jbenzo-diazepin-11-il J-3- ( dimetil-amino ) -propán fumarát [1:1] Ásványolajban szuszpendált 3,4 g (0,07 mól) nátrium-hidrid 250 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához nitrogén atmoszférában, keverés közben részletekben hozzáadunk 8,5 g (0,028 mól) 6-(3-klór-fenil)-llH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepint. A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd 3 órán át melegítjük 80 °C-on, azután visszahűtjük szobahőmérsékletre. Ekkor 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 4,9 g (0,031 mól) 3-dimetil-amino-propil-klorid hidroklorid 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában. Ezután a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakcióelegy még tartalmaz kiindulási vegyületet. Ekkor még 1,4 g (0,03 mól) nátrium-hidridet adunk hozzá, majd 15 perc múlva hozzáadunk 4,7 g (0,03 mól) 3-dimetil-amino-propil-klorid hidrokloridot, és a keverést még 4,5 órán át folytatjuk. A reakcióelegyhez 20 ml vizet csöpögtetünk, majd szűrjük és forgó bepárlón bepároljuk. A kapott maradékot dietil-éter és híg nátrium-hidroxid oldat között megosztjuk. Az éteres fázist háromszor mossuk vízzel, majd híg vizes sósavval extraháljuk. A vizes fázist szemcsés nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist megszárítjuk és bepároljuk. 7,5 g terméket kapunk. A kapott szabad bázist fumársavval reagáltatjuk, és a fumarátsót etil-acetátetanol-elegyből átkristályositjuk. Az így kapott termék olvadáspontja: 167,5—168,5 °C. Elemi összetétele a C23H23N4C1 képletre: számított: C 63,96%, H 5,47%, N 11,05%; talált: C 63,95%, H 5,39%, N 11,00%. 22. példa 6-(4-fluor-fenil)-l lH-pirido[2,3-b][ 1,4 Jbenzodia-zepin 11,5 g (0,037 mól [2-[(3-amino-2-piridil)-amino]fenil]-(4-fluor-fenil)metanon és 0,6 g p-toluolszulfonsav keverékét toluolban 24 óráig forraljuk viszszafolyató hűtő alatt, miközben a vizet Dean-Stark csapdával elkülönítjük. Mielőtt a melegítést befejeznénk, 300 ml toluolt kidesztillálunk, és az oldatot forrón szűrjük. Ezután 30-60 °C forráspontú petrolétert adunk a reakcióelegyhez, míg az megzavarosodik. Ekkor a reakcióelegyet 0 “C-ra hűtjük le és egy éjszakán át állni hagyjuk ezen a hőmérsékleten. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük. 10,7 g kristályos anyagot kapunk, melynek egy részét izopropanolból átkristályosítjuk és egy éjszakán át szárítjuk vákuumban 65 °C hőmérsékleten. Az így kapott termék 203-205 °C-on olvad. Elemi összetétele a C18Hi2N3F képletre: számított: C 74,73%, H 4,18%, N 14,52%; talált: C 74,61%, H 4,17%, N 14,54%. 23. példa l-[6-(4-fluor-fenil)-llH~pirido[2,3-bJ[l,4]benzodiazepin-11-il]-3- (dimetil-amino) -propán hidroklorid hemihidrát Ásványolajban szuszpendált 3,6 g (0,075 mól) nátrium-hidrid 250 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához nitrogén atmoszférában, keverés közben részletekben hozzáadunk 8,7 g (0,03 mól) 6-(4-fluor-fenil)-l IH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepint. A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd 3,5 órán át melegítjük 80 °C-on, azután 45 °C-ra hagyjuk lehűlni. Ekkor hozzácsepegtetjük 5,2 g (0,033 mól) 3-dimetil-amino-propil-klorid hidroklorid 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vékonyréteg-kromatográfiásan megvizsgáljuk az összetételét. A vizsgálat szerint a reakcióelegy még tartalmaz kiindulási anyagot. A reakcióelegyhez még 3,6 g (0,075 mól) nátrium-hidridet adunk, és a keverést 45 percig folytatjuk, majd 0,5 óráig 50-60 °C-on melegítjük a reakcióelegyet. Ekkor a reakcióelegy zöld színű lesz és gáz fejlődik belőle. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, azután hozzácsepegtetjük 5,2 g (0,033 mól) 3-dimetil-amino-propil-klorid 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. (A reagens adagolása közben, mintegy a reagens felének beadagolása után a reakcióelegy megzöldül, ekkor a reagens adagolását mintegy egy órára felfüggesztjük.) A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 30 ml vizet adunk hozzá, miközben hűtjük. Á gázfejlődés megszűnése után a reakcióelegyet szűrjük és forgó bepárlóban bepároljuk. A maradékot dietil-éter és víz között megosztjuk, és az etil-éteres fázist híg vizes sósavoldattal extraháljuk. A vizes fázist másfél óra múlva szűrjük a szilárd anyag eltávolítása végett. A szürletet nátrium-hidroxid szemcsék hozzáadásával meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és betöményítjük. A kapott maradékot két egyenlő részre osztjuk és száraz szilikagél-oszlopon való kromatografálással tisztítjuk két 51 cm hosszú és 3,8 cm átmérőjű oszlopon. Az oszlopba betöltött szilikagélt előzetesen dezaktiváltuk a kromatografáló oldószer-elegygyel, amely 10% metanolt, 1% tömény ammóniumhidroxidot és 89% metilén-ídoridot tartalma/. A/ oszlop középső szakaszát kivágjuk és a kromatog-11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
