187393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-szubsztituált pirido [1,4] benzodhazepinek, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 393 2 megszüljük. A szűrőágyat előbb 1%, majd 2%, azután 3%, végül 5% metanolt tartalmazó metilénkloriddal mossuk. A szűrleteket egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk. Ezt ekvivalens moláris mennyiségű fumársawal reagáltatjuk forró izopropanolban. 3,3 g fumarátot kapunk, amely 199-202 °C-on olvad. Elemi összetétele a C27H27N404C1 képletre: számított: C 63,96%, H 5,37%, NI 1,05%; talált: C 63,63%, H 5,36%, N 11,00%. 14. példa 6-fenil-ll-[ 3- (1-piridil) -propil]- HH-pirido[ 2,3- -b }[ 1,4 Jbenzodiazepin fumarát [1:1] Ásványolajban szuszpendált 1,10 g (0,0461 mól) nátrium-hidrid 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához nitrogén atmoszférában keverés közben részletekben hozzáadunk 5,0 g (0,018 mól) 6-fenil-llH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepint. A reakcióelegyet 30 percig keveijük, majd 70 “C-ra melegítjük fel, azután ismét lehűtjük szobahőmérsékletre. Ezután részletekben hozzáadunk 4,14 g (0,0203 mól) (N-(3-klór-propil)-piperidin hidrokloridot, és a reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 750 ml vízbe öntjük, és 150 ml metilén-kloriddal 15 percig keveijük. A vizes fázist ezután még kétszer 100 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-klöridos extraktumot 150 ml, majd 75 ml 3n sósavval extr.aháljuk. Az egyesített savas extraktumot 3n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kis mennyiségű metilénkloridban feloldjuk, és az oldatot üvegszűrőn, 100 g florisil szűrőágyon át megszűrjük. A szűrőágyat előbb 1%, majd 2%, azután 3%, végül 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal mossuk. A szűrleteket egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 1,3 g fumársawal reagáltatjuk forró izopropanolban. A reakcióelegyhez izopropilétert adunk. Amorf csapadék képződik. Az egész reakcióelegytt bepároljuk szárazra, és a kapott maradékot 200 ml etanolban feloldjuk. Az oldatot forrásig felmelegítjük, megszüljük, és a szűrlethez izopropil-étert adunk. Az egy éjszaka alatt kivált kristályokat kiszűrjük. 4,1 g fumarátsót kapunk, amely 153-156 “C-on olvad. Elemzés előtt a terméket 4 órán át szárítjuk 97-98 “C hőmérsékleten és 0,1 mm Hg nyomáson. Elemi összetétele a C30H32N4O4 képletre: számított: C 70,29%, H 6,29%, N 10,93%; talált: C 70,38%, H 6,32%, N 10,92%. 15. példa l-[ 6-(4-klór-fenil)-llH-pirido[ 2,3-b ][ 1,4 Jbenzodiazepin-ll-il]-3-( dimetil-amino ) -propán fumarát [1:1] Ásványolajban szuszpendált 1,57 g (0,065 mól) nátrium-hidrid 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához nitrogén atmoszférában, keverés közben hozzáadunk 8,0 g (0,026 mól) 6-(4-klór-fenil)-11 H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepint. A reakcióelegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 15 percig melegítjük 80 * C-on, azután újra lehűtjük szobahőmérsékletre. Ekkor részletekben hozzáadunk 4,55 g (0,029 mól) 3-dimetil-amino-propil-klorid hidrokloridot, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 750 ml vízbe öntjük, 150 ml metilén-kloridot adunk hozzá és 30 percig keverjük. A vizes fázist ezután még háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített ‘metilén-klorídos extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk. Ezt ekvivalens moláris mennyiségű fumársawal reagáltatjuk forró izopropanolban. A reakcióelegy lehűtésére a fumarátsó kicsapódik. 3,6 g terméket kapunk, amely 200,5-202,5 “C-on olvad. A terméket analízis előtt levegőn tovább szárítjuk. Elemi összetétele a C27H27C1N404 képletre: számított: C 63,96%, H 5,37%, N 11,05%; talált: C 64,18%, H 5,33%, N 11,07%. 16. példa l-[ 8-klór-6-fenü-llH~pirido[2,3-b ][ 1,4 Jbenzodia-zepin-ll-il]-3-(dimetil-amino)-etán oxalát [1: 1] Ásványolajban szuszpendált 1,05 g (0,044 mól) nátrium-hidrid 5.ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben részletekben hozzáadunk 6,1 g .(0,02 mól) 8-klór-6- fenil-llH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepint. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezalatt a hidrogén-fejlődés megszűnik. A reakcióelegyet 5 “C-ra hűtjük le és részletekben hozzáadunk 3,2 g (0,022 mól) 2-dimetil-amino-etil-klorid hidrokloridot, majd a reakcióelegyet mintegy 60 órán át keveijük szobahőmérsékleten. Ezután 1600 ml vízbe öntjük és 3-szor 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumot kétszer 500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A szilikagélen 20% metanolt tartalmazó benzollal készített vékonyréteg-kromatogramm szerint a termék a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázis mellett kiindulási anyagot is tartalmaz. A bepárlási maradékot benzolban feloldjuk és egy benzolban 200 g florisillel töltött oszlopon kromatografáljuk. A kiindulási vegyületet benzollal eluáljuk az oszlopról, így 1,3 g 8-klór-6-feniI-11 H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepint kapunk. A cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist aceton-benzol-eleggyel eluáljuk. A szabad bázist ekvivalens moláris mennyiségű oxálsav-díhidráttal reagáltatjuk forró izopropanolban. A kapott terméket izopropanolból átkristályosítjuk. 1,6 g terméket kapunk, amely 228,5-232 “C-on olvad. Az analízis előtt a terméket 6 órán át szárítjuk 82 “C hőmérsékleten és 0,1 mm Hg nyomáson, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
