187393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-szubsztituált pirido [1,4] benzodhazepinek, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 393 dal készített szuszpenziójához nitrogén atmoszférában, keverés közben hozzáadunk kis részletekben 7,0 g (0,026 mól) 6-fenil-l lH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepint. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hőtjük le, és kis részletekben hozzáadunk 4,46 g (0,031 mól) 2-dimetil-amino-etil-klorid hidrokloridot. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd 1500 ml vízbe öntjük és _ 250 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumot háromszor 500 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 8,6 g olajszerű terméket kapunk, amely a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázis. Ennek 6,9 g-ját ekvivalens moláris mennyiségű fumársawal reagálta tjük izopropanolban. A reakcióelegyhez izopropil-étert adunk, mire olajos szilárd anyag válik ki. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradék állás közben kristályosodik. A kristályos anyagot acetonnal elpépesítjük, és aceton-izopropil-éter-elegyből átkristályosítjuk. 4,3 g fumarátot kapunk, amely 175-177,5 °C-on olvad. Elemi összetétele a C26H26N404 képletre: számított: C 68,11%, H 5,72%, N 12,22%; talált: C 67,88%, H 5,72%, N 12,17%. 11. példa 11-[3- ( 4-morfolinil) -propilJ-6-fenil-HH-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin fumarát [1:1] Ásványolajban szuszpendált 1,10 g (0,046 mól) nátrium-hidrid 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához nitrogén atmoszférában keverés közben részletekben hozzáadunk 5,0 g (0,0184 mól) 6-fenil-l lH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 10 percig melegítjük 65-70 °C-on, azután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Ekkor részletekben hozzáadunk 4,1 g (0,02 mól) 4-(3-klór-propil)-morfolin hidrokloridot. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, azután 800 ml vízbe öntjük, majd kétszer 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumot 150 ml, majd 75 ml 3n sósavval extraháljuk, és az egyesített vizes extraktumot 3n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Ekkor szuszpenziót kapunk, amelyet kétszer 150 ml metilén-kloriddal extrahálunk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk. Ezt ekvivalens moláris mennyiségű fumársavval reagáltatjuk meleg izopropanolban. A reakcióelegyhez izopropil-étert adunk. A fumarátsót kiszűrjük és etanol-etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. 5,6 g terméket kapunk, amely 154-157,°C-on olvad. A terméket analízis előtt 4 órán át szárítjuk 97-98 °C-on, 0,1 mm Hg nyomáson és egy éjszakán át szobahőmérsékleten és 0,1 mm Hg nyomáson. Elemi összetétele a C29H3oN405 képletre: számított: C 67,69%, H 10,88%, N 5,88%; talált: C 67,52%, H 10,90%, N 5,84%. 12. példa l-[ 6-fenil-l lH-pirido[ 2,3-b ][ 1,4 Jbenzodiazepin-ll-il]-3-(dietil-amino)-oxalát [1:1] Ásványolajban szuszpendált 1,10 g (0,0461 mól) nátrium-hidrid 25 ml vízmentes dimetil-formamid'dal készített szuszpenziójához nitrogén atmoszférában, keverés közben részletekben hozzáadunk 5,0 g (0,0184 mól) 6-fenil-l lH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepint. A reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, azután 65-70 °C-on melegítjük, majd lassan lehűtjük szobahőmérsékletre. Részletekben hozzáadunk 3,77 g (0,020 mól) 3-dietilamino-propil-klorid hidrokloridot, és 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 750 ml vízbe öntjük és háromszor 150 ml métilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumot egyesítjük, és előbb 150 ml, majd 75 ml 3n sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumot 3n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 7,5 g terméket kapunk, amely a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázis. Ennek 5,6 g-ját ekvivalens moláris mennyiségű oxálsav dihidráttal reagáltatjuk forró izopropanolban. Az oxalátsót szűréssel elkülönítjük. 5,5 g terméket kapunk, amely 196-199 °C-on olvad. A terméket analízis előtt egy órán át szárítjuk .97-98 °C-on, 0,1 mm Hg nyomáson. Elemi összetétele a C27H30N4O4 képletre: számított: C 68,34%, H 6,37%, N 11,81%; talált! C 68,31%, H 6,43%, N 11,86%. 2 13. példa l-[ 9-klór-6-fend- UH-pír idő [2,3-b][ 1,4 Jbenzodiazepin-ll-il]-3-(dimetil-amino)-propán fumarát [1:1] Ásványolajban szuszpendált 0,98 g (0,041 mól) nátrium-hidrid 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához nitrogén atmoszférában, keverés közben 45 perc alatt részletekben hozzáadunk 5,0 g (0,016 mól) 9-klór-6-fenilllH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepint. A reakcióelegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 70 °C-ra melegítjük fel, azután lassan visszahűtjük szobahőmérsékletre. Ekkor 30 perc alatt hozzáadunk 2,84 g (0,018 mól) 3-dimetil-aminopropil-klorid-hidrokloridot, és a reakcióelegyet 17 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 750 ml vízbe öntjük és előbb 150 ml, majd kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilémkloridos extraktumokat kétszer 100 ml vízzel mossuk, majd 100 ml, azután 75 ml 3n sósavval extraháljuk. A sósavas extraktumokat egyesítjük és a belőlük kivált csapadékot kiszűrjük. Á szűrletet 3n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban feloldjuk és üvegszűrőn, 50-60 g florisil szűrőágyon át i 5 KJ 15 20 25 30 35 40 45 50 55-60 65 8
