187393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-szubsztituált pirido [1,4] benzodhazepinek, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 393 2 180 °C-on nitrogén atmoszférában. Ezután a reakcióelegyet mintegy 70 °C-ra hűtjük le, és lassan hozzáadunk 100 ml metilén-kloridot. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük le, további 50 ml metilénkloridot adunk hozzá, és egy éjszakán át keverjük. A szuszpendált szilárd anyagot kiszűrjük, levegőn megszárítjuk, metanolban feloldjuk és az oldatot 3n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Az ekkor kapott szuszpenziót 500 ml vízzel felhígítjuk, és háromszor 250 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumokat egyesítjük és magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A tömegspektrumanalízis (El és Cl) azt mutatja, hogy a bepárlási maradék [2-[(3-amino-2-piridil)-amino]-fenil]-(4-metoxifenil)-metanon és a cím szerinti vegyület keveréke. Ezt a keveréket feloldjuk 250 ml toluolban, hozzáadjuk p-toluol-szulfonsav katalitikus mennyiségét, és az oldatot egy éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában, miközben a vizet Dean-Stark csapdával elkülönítjük. A reakcióelegyet forrón szűrjük. A szürletet ezután szobahőmérsékletre hűtjük le és a kivált csapadékot kiszűrjük, majd benzolból átkristályosítjuk. 1,8 g terméket kapunk, amely 198,5-200,5 °C-on olvad bomlás közben. Elemi összetétele a C19H15N30 képletre: számított: C 75,73%, H 5,02%, N 13,94%; talált: C 75,65%, H 4,98%, N 14,03%. 8. példa l-[ 8-klór-6~fenil-l lH-pirido[ 2,3-b ][ 1,4 jbenzodia-zepin-ll~il]-3~(dimetil-amino) -propán oxalát [1:1] Ásványolajban szuszpendált 1,05 g (0,044 mól) nátrium-hidridet 50 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd nitrogén atmoszférában keverés közben kis részletekben hozzáadunk 6,1 g (0,02 mól) 8-klór-6-fenil-l lH-pirido[2,3- bj[l,4]benzodiazepint. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezalatt a hidrogénfejlődés megszűnik. A reakcióelegyhez kis részletekben hozzáadunk 3,5 g (0,022 mól) 3-dimetilamino-propil-klorid hidrokloridot. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, azután 1600 ml vízbe öntjük, majd háromszor 250 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat kétszer 250 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot benzolban feloldjuk, és 300 g florisillel benzolban töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluáló szerként aceton-benzol elegyet használunk. A benzolos eluálással 1,6 g kiindulási vegyületet, az aceton-benzol eleggyel való eluálással pedig 3,6 g terméket, nevezetesen a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapunk az oldószer elpárologtatósa után. Ez utóbbi nyers termék 2,5 g-ját feloldjuk forró izopropanolban, és 0,8. g (0,0064 mól) oxálsav dihidráttal reagáltatjuk. A reakcióelegyből hűtésre kicsapódó oxalátsót szűréssel elkülönítjük és etanolból át kristályos! tjük. 2,2 g terméket kapunk, amely 206-208 °C-on olvad. Ezt a terméket az analízis előtt 5 órán át szárítjuk 97-98 °C-on, 0,02 mm Hg nyomáson, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten és 0,02 mm Hg nyomáson, Elemi összetétele a C2JH2JC1N404 képletre: számított: C 62,43%, H 5,24%, N 11,65%; talált: C 62,52%, H 5,23%, N 11,76%. 9. példa 1-fn-fenil-11 H-pirido [2,3-b ][ 1,4 Jbenzodiazepin-II-ilJ-3-(dimetil-amino)-propán-fumarát [1:1] Ásványolajban szuszpendált 1,68 g (0,070 mól) nátrium-hidridhez hozzáadunk 25 ml vízmentes dimetil-formamidot, és a kapott szuszpenzióhoz nitrogén atmoszférában keverés közben részletekben hozzáadjuk 8,0 g (0,029 mól) 6-fenil-llH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin 20 njl vízmentes dithetil-formamiddal készített szuszpenzióját. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után 30 percig keverjük, majd 15 percig 65 °C hőmérsékleten melegítjük, azután szobahőmérsékletre hűtjük vissza. Hozzáadunk 5,6 g (0,035 mól) 3-dimetil-aminopropil-klorid hidrokloridot, majd egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Ekkor a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció csaknem teljesen befejeződik. A reakcióelegyet 1500 ml vízbe öntjük és 250 ml metilén-kloriddal extraháljuk A metilén-kloridos extraktumot háromszor 250 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban feloldjuk és előbb 100 ml, majd L50 ml 3n sósavval extraháljuk. A nem reagált 6-fenil-llH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin kiválik a vizes savas oldatból. Ä kiindulási vegyületet úgy különítjük el, hogy a folyadékot óvatosan dekantáljuk a szilárd fázisról. A vizes oldatot 3n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 7,7 g maradékot kapunk, amely a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázis. Ennek 6,6 g-ját feloldjuk forró izopropanolban és 2,15 g fumársawal reagáltatjuk. A reakcióelegyet addig melegítjük, míg az oldódás teljesen végbemegy. A reakcióelegyet 48 órán át állni hagyjuk, és a kicsapódott sót kiszűrjük. A terméket izopropanol-izopropiléter-elegyből átkristályosítjuk. 5,9 g terméket kapunk, amely 171-173 °C-on olvad. Analízis előtt ezt a terméket 4 órán át szárítjuk 90 °C-on és 0,1 mm Hg nyomáson, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át 0,1 mm HG nyomáson. Elemi összetétele a C27H28N404 képletre: számított: C 68,63%, H 5,97%, N 11,86%; talált: C 68,37%, H 6,05%, N 11,73°;,. 10. példa l-[6-fenil-l lH-pirido[2,3-b ][ 1,4 Jbenzodiazepin-11-il7-2- (dimetil-amino) -etán-fumarát [1:1] Ásványolajban szuszpendált 1,48 g (0,062 mól) nátrium-hidrid 35 ml vízmentes dimetil-formumid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
