187392. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirazolin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 . 187'392 2 7B. példa 3-formamido-l-(5-metil-2-piridil) -2-pirazolin 2,02 g 3-amino-l-(5-metil-2-piridil)-2-pirazolint 15 ml 98%-os hangyasavban oldunk és nitrogén atmoszférában 60 °C-ra melegítünk. Ehhez az elegyhez 3 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk. Az elegyet egy óráig 60 °C-on melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat vízben feloldjuk és 0,88-as fajtömegű ammóniával semlegesítjük. 3-formamido-1 -(5-metil-2-piridil)-2- pirazolint kapunk, amely toluolból történő átkristályosítás után 170-171 °C-on olvad. 7C. példa 3-metilamino-l-(5-metil-2-piridil) -2-pirazolin-hidrobromid 1,49 g 3-formamido-l-(5-metil-2-piridil)-2-pirazolin 20 ml vízmentes éterrel készített szuszpenzióját részletekben hozzáadjuk 1,05 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml vízmentes éterrel készített szuszpenziójához és az elegyet nitrogénben szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet további 2 óra hosszat keverjük, majd víz hozzáadásával elbontjuk. Az éteres oldatot a szervetlen sóktól elválasztjuk, vízmentes káliumkarbonát fölött nitrogén atmoszférában szárítjuk, majd leszűrjük. Az éteres oldatot koncentrált hidrogénbromiddal kezeljük, így 3-metilamino-l-(5- metil-2-piridil)-2-pirazolin-hidrobromidot kapunk, melyet etanolból átkristályosítunk, op.: 310 °C. 8. példa 3-metilamino-l-( 6-metil-2-piridil)-2-pirazolin előállítása 8A. példa 3-amino-l-( 6-metil-2-piridil) -2-pirazolin-hidroklorid 13,06 g 6-metil-2-piridil-hidrazint hozzáadunk 1,28 g nátrium 120 ml etanollal készített oldatához nitrogén atmoszférában keverés közben, szobahőmérsékleten. Az oldatot lehűtjük -5 °C-ra és 7 g akrilnitrilt adunk hozzá keverés közben. Az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd 80 °C-ra melegítjük 5 óra hosszat. A forró reakcióelegyhez 12 ml koncentrált sósavat adunk és a kicsapódott nátrium-kloridot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet lehűtjük és dietiléterrel kezeljük, így nyers 3-amino-l-(6-metil-2-piridil)-2-pirazolin-hidroklorid csapódik ki, melyet izopropanolból átkristályosítunk, op.: 261-263 °C. A hidrokloridot 0,88 fajtömegű ammóniával kezeljük éter jelenlétében és így a bázist kapjuk. 8B. példa 3-formamido-1-( 6-metiI-2-piridil) -2-pirazolin 3,3 g 3-amino-l-(6-metil-2-piridil)-2-pirazolint 24 ml 98%-os hangyasavban oldunk és az oldatot 60 °C-ra melegítjük nitrogén atmoszférában, majd 5 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá. A kapott oldatot 3 óra hosszat 60 °C-on tartjuk, mielőtt vákuumban bepároljuk. A kapott barna olajat metanolban feloldjuk és vákuumban bepároljuk. Végül a nyersterméket vízben oldjuk és az oldatot 0,88 fajtömegű ammóniával semlegesítjük. Az így kapott 3-formamido-1 -(6-metil-2-piridil)- 2-pirazolint toluolból átkristályosítjuk, op.: 172-173 °C. 8C. példa 3-metilamino-l-(6-metil-2-piridil)-2-pirazolin. hidrobromid-dihidrát 2,21 g 3-formamido-l-(6-metil-2-piridil)-2-pirazolint 30 ml vízmentes éterben szuszpendálunk és a szuszpenziót részletekben hozzáadjuk 1,23 g lítium-alumínium-hidrid 70 ml vízmentes éterrel készített kevert szuszpenziójához'0 °C-on nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél óra hosszat keverjük, majd vizet hozzácsepegtetve elbontjuk. Az éteres oldatot nitrogén atmoszférában leszűrjük és vízmentes káliumkarbonát felett szárítjuk, majd ismét szűrjük. Az éteres oldathoz koncentrált hidrogén-bromidot adunk és így 3-metilamino-l-(6-metil-2-piridil)- 2-pirazolin-hidrobromid-dihidrátot kapunk fényes sárga termék formájában, op.: 245 °C. 9. példa 3-etilamino-l-( 6-metil-2-piridil) -2-pirazolinhidrobromid előállítása 9A. példa 3-acetamido-l-( 6-metil-2-piridil) -2-pirazolin 3,82 g 3-amino-l-(6-metil-2-piridil)-2-pirazolint 33 ml kloroformban oldunk, miközben nitrogén alatt keverjük. Az oldathoz 4,5 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk. Az elegyet 2,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Hűtés után 4,5 ml etanolt adunk hozzá és az oldatot 30 percig keverjük. Az oldatot ezután 2 n nátrium-hidroxid-oldattal alaposan extraháljuk és a szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot forró éterben feloldjuk és aktívszénnel kezeljük, leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, 3- acetamido-1 -(6-metil-2-piridil)-2-pirazolint kapunk, op.: 171 °C. 9B. példa 2- etilamino-l-( 6-metil-2-piridil) -2-pirazolin-hidrobromid-monohidrát 1 g lítium-alumínium-hidrid 80 ml vízmentes éterrel készített kevert szuszpenzióját szobahőmérsékleten nitrogén áramban keveijük és a szuszpenzióhoz részletekben 3-acetamido-l-(6-metil-2-piridil)-2-pirazolin szuszpenziót adunk. Az elegyet 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük 0 °C-ra és óvatosan elbontjuk víz hozzácsepegtetésével. Az éteres oldatot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
