187392. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirazolin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187.392 2 dekantáljuk és vízmentes kálium-karbonát felett, nitrogén alatt szárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávolítjuk és a szűrlethez koncentrált hidrogénbromidot csepegtetünk. Sárga szilárd terméket kapunk. A nyersterméket vízben feloldjuk és telített kálium-bromid-oldattal ismét kicsapjuk, végül propán- 2-ol és etiiacetát elegyéből átkristályosítjuk. 3-etilamino-1 -(6-metil-2-piridil)-2-pifazolin-hidrobromid-monohidrátot kapunk, op.: 153 °C. 10. példa 3-metilamino-l-(3-kinolil)-2-pirazolin előállítása 10A. példa 3-amino-l-( 3-kinolil) -2-pirazolin 5 g 3-hidrazino-kinolint hozzáadunk 0,7 g nátrium vízmentes 25 ml etanollal készített oldatához nitrogén atmoszférában 0 °C-on keverés közben. Ezután 1,8 g akrilnitrilt adunk hozzá lassan még mindig 0 °C-on és még mindig nitrogén atmoszférában. A kapott elegyet olajban reflux hőmérsékletig melegítjük, majd a kapott szilárd anyagot gyorsan elkülönítjük. 45 perc múlva a most féligszilárd tömeget lehűtjük és a kivált szilárd anyagot leszűrjük, metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott 3-aminö-l-(3-kinolil)-2-pirazolín söjtétsárga termék, op.: 206-207 °C. 10B. példa n 3-formamido-1 - (3-kinolil) -2-pirazÖlin 1,5 g, a 10A. példa szerint előállított 3-amino-l(3-kinoíil)-2-pirazolint hozzáadjuk 9 ml vízmentes hangyasavhoz 60 °C-on nitrogén áramban keverés közben. Ezután 20 perc alatt 2,2 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá még mindig 60 °C-on. A kapott elegyet 60 °C-on további 30 percig keverjük, majd lassan vízzel kezeljük szobahőmérsékleten. A kapott terméket elkülönítjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 3-formamido-l-(3-kinolil)-2-pirazolint kapunk. 10C. példa 3~metilamino~l~( 3-kinolil)-2-pirazolin 4,44 g 3-formamido-l-(3-kinolil)-2-pirazolin 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját lassan hozzáadjuk 2 g lítium-alumíniumhidrid 63 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert szuszpenziójához nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten 20 perc leforgása alatt. A kapott elegyet további 45 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 8 ml vízzel és 2 ml 5 n nátrium-hidroxiddal jegeshűtés közben elbontjuk. A felülúszó szerves oldatot a szervetlen szuszpenzió felett .dekantáljuk, majd a szervetlen fázist éterrel többször mossuk. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban bepároljuk és a visszamaradó 3-metilamino-l - (3-kinolil)-2-pirazolint vizes metanolból történő ismételt kristályosítással tisztítjuk, op.: 169-172 °C. 11. példa l-( 4-klór-3-trifluormetil-fenil)-3~metil-amino~2- -pirazolin előállítása 11 A. példa l-( 4-klór-3-trifluormetil-fenil) -3-formamido-2- -pirazolin 1 g, a 22 578 sz. európai szabadalmi leírás 10. példája szerint előállított 3-amino-l-(4-klór-3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolint hozzáadunk 60 °C-on nitrogén atmoszférában keverés közben hangyasavjioz, majd 1,2 ml ecetsavanhidridet adunk lassan hozzá 60 °C-on 20 perc leforgása alatt és az eiegyet további 15 perc múlva jégben hűtjük és lassan elbontjuk vízzel. A kapott l-(4-klór-3-trifluormetil-fenil)-3-formamido-2-pirazolin kristályos anyag, amely 160-167 °C-on olvad, termelés: 1 g, és a termék vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint homogén. 11B. példa l-(4-klór-3-trifluormetil-fenil)-3-metilamino~2--pirazolin-hidroklorid 1 g, a 11A példa szerint előállított amid vízmentes éterrel készített szuszpenzióját hozzáadjuk 370 mg litium-alumínium-hidrid 12 ml vízmentes éterrel készített kevert szuszpenziójához nitrogén atmoszférában 20 perc alatt. További 45 perc múlva az elegyet ismert módon 60 °G-on 1,5 ml vízzel és 0,4 ml 5 n aátrium-hidroxiddal elbontjuk. Az éteres fázist dekantáljuk, a visszamaradó szuszpenziót friss éterrel mossuk és az egyesített szerves extraktumokat 0,28 ml koncentrált sósavval reagáltatjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk. A kapott l-(4-klór-3-trifluormetil-fenil)-3-metilamino-2-pirazolint metanol éteres oldatából óvatosan kicsapjuk és a kapott kristályok 176-178 °C-on olvadnak. 12. példa 1 - ( 5-bróm-6-metil-2-piridil) -3-metilamino-2-pirazolin előállítása 12A. példa l-( 5-bróm-6-metil-2~piridil) -3-formamido-2-pirazolin 12,5 g 3-amino-l-(5-bróm-6-metil-2-piridil)-2- pirazolin és 53 ml hangyasav elegyét 60 °C-on nitrogén áramban keverjük és közben 20 perc leforgása alatt 14,3 ml ecetsavanhidridet adagolunk hozzá. A kapott elegyet 60 “C-on tartjuk még további 90 percig, majd vákuumban bepároljuk. A' visszamaradó 1 -(5-bróm-6-metil-2-piridil)-3-formamido-2- pirazolint metanolból átkristályosítjuk, op.: 204^207 °C. 12B. példa l-( 5-bróm-6-metil-2-piridil) -3-metilamino-2-pirazolin-hidroklorid 2 g, a 12A. példa szerint előállított amid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját lassan szobahőmérsékleten hozzáadjuk 1 mólos 5 10 15 20 25 30 35 40 i 45 50 5& 60 65 8
