187386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazin-származékok előállítására
I . 187 386 2 A találmány szerinti vegyületek a technika állá- \ sából ismert vegyületekhez viszonyítva kedvező hatást mutatnak; ezt az alábbi összehasonlító farmakológiái eredményekkel támaszthatjuk alá. 5 Az összehasonlításhoz felhasznált vegyületek szerkezete: 1. A találmány szerinti (11) képletű vegyület; 2. Metoprolol, (12) képletű vegyület; Narkotizáit kutyák vérkeringésére kifejtett hatás: ß-receptor blokkolás: Pentobarbitallal narkotizáit kutyáknak a találmány szerinti vegyületeket adva az Izoprenalin által előidézett szívfrekvencia növekedés és összehú- 15 zódás növekedés kivédhető; ED50 értéke: 0,003 mg/kg i.v.; azonos körülmények között metoprolol beadása után kapott érték': 0,14 mg/kg i.v.; tehát a találmány szerinti vegyület 40-szer hatásosabb a szívre, mint a metoprolol (a proparonololnál 11- 20 szer hatásosabb). A kardiális ß-receptorok gátlását az érrendszer gátlásával összehasonlítva az EDS0 (sztv)-EDS0(érrendszer) arányt vizsgáljuk. E viszony alkalmas a kardioszelektivitás kifejezésére. A kapott eredmény 25 a találmány szerinti vegyület esetében 1:76, metoprolol esetében 1:18. A találmány szerinti vegyület lényegesen jobb szelektivitást mutat a szívre vonatkoztatva. 30 Hemodinamika vizsgálata: A találmány szerinti vegyületet pentrobarbitallal narkotizáit kutyáknak adva azt tapasztaltuk, hogy a vérnyomás jelentős mértékben csökkent (—35 mmHg 0,05 mg/kg i.v.-nál; Metoprolol -5 35 mmHg). Hasonlóképpen csökken a bal ventrikuláris végső diasztolés nyomás, (LVEDP - 2 mmHg-Metoprolol + 2 mmHg), valamint a teljes perifériás ellenállás (TPR - 1191 din; sec.cm“5; Metoprolol -135 din.sec.cm"5) anélkül, hogy a szív összehúzódó képessége csökkent volna, ami pedig a metoprolol alkalmazásánál, különösen magasabb dózisoknál, kifejezett. Az ősszehúzódó képesség csökkenése és a szív teljesítményének a csökkenése a találmány szerinti vegyületek beadásakor nem lép fel, ami egy belső szimpatomimetikus hatásnak tulajdonítható (ISA; amely a találmány szerinti vegyület esetében a pindololnál mért érték egyharmadát teszi ki). A találmány szerinti vegyület ennek következtében kedvezőbb hemodinamikus hatásprofilt mutat mint a metoprolol, minthogy a TPR csökkentése révén a szív előzetes és utólagos terhelését csökkenti anélkül, hogy kedvezőtlen inotrop hatás lépne fel. Renális hipertóniában szenvedő, nem altatott kutyára kifejtett hatás 3,0 mg/kg p.o. dózisban a metoprolol gyakorlatilag semmilyen akut vérnyomáscsökkentő hatást nem fejt ki a nem altatott, renális hipertóniában szenvedő kutyák esetében (A BD,-6 mmHg, ABDd-3 mmHg). Ezzel szemben a találmány szerinti vegyületet 0,2 mg/kg p.o. dózisban beadva, a szisztolés vérnyomás -28 Hgmm-rel, a diasztolés nyomás -15 Hgmm-rel csökken. Analóg módon vizsgálatokat végeztünk további találmány szerinti vegyülettel, valamint a 2 819 629 sz. NSZK-beli közzétételi iratból ismert, strukturálisan rokon (21) képletű vegyülettel. A kapott farmakológiái adatokat a III, IV, és V. táblázat tünteti fel. III. táblázat R1 RJ R3 R* ß,-blokkolás ed50 mg/kg Kardioszelektivitás ED^ SZÍV Et3jo érrendszer LVEDP dózis mg/kg/A pfmbarj . TPR ,, . din cm dózis------— sec 5 Vérnyomás dózis mg/ kg p.o.) As/Apd [mbar] ISA k-strofantin arritmia gátlása o-Cl p-OC.H, p-OC«H, H H H H H H-H, H —CH, 0,05 i.d. 0,003 i.v. 0,008 i.v. 0,007 i.v. Js 0,05 i.v. 0,05 i.v. 0,05 i.v.-2,7-1,3-2 0,05 0,05 0,05-1191- 530- 620 0,2 1 0,1-37-53-33,3-20-40-26,7 1 T + + + metopropol 0,3 i.d. ■h 0,05 i.v. + 2,7 0,05- 135 3,0 0 0 0 0 a 28 19 629 sz. NSZK-beli közrebocsátási iratból ismert (21) képletű vegyület. 0,0096 i.v. 4,0 i.v. 0 0,05 0 4,0 i.v. 0 0 0 0 Magyarázat: i.d. = intraduodenális i.v. = intravénás p.o. = per os, orális ED = hatásos dózis LVEDP = bal ventrikuláris végső diasztolés nyomás TPR = teljes perifériás ellenállás ISA - belső szimpatmimetikus hatás 10
