187386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazin-származékok előállítására
187 386 IV. táblázat R' R1 RJ R4 X Vérnyomás Dózis mg/kg (Ps) Pdfmbar] ISA k-Strofantin arritmia gátlás 2-C1 —H —H —CHj —a 0,2 p.o.-37-20 '/j + 2-OC*H, —H —H —H —a 1 p.o.-53-40 + 2-OC.H, —H —H —ch3 —ci 0,1 p.o.-33,3-26,7 + 2-Cl —H —H —H —Br 0,01 i.v.-20-20 2-OCj Hj —H —H —H —Br 0,001 i.v.-40-6,7 —H —H —H —H —Br 0,5 i.v.-100-66,7 0,025 i.v.-40-33,3 0,064 i.v.-53,3-40 —H —H —H —H —H 0,04 i.v.-33,3-20 V4 0,01 i.v.-26,7 — 20 VS 0,004 . i.v.-33,3-26,7 Metoprolol 3,0 0 0 0 0 A 28 19 629 számú NSZK-beli közrebocsátási iratból ismert vegyület4,0 i.v. 0 0 0 0 Magyarázat: i.v. = intravénás p.o. = per os, orális i.d. = intraduodenális ED = hatékony dózis ISA = belső szimpatomimetikus hatás V. táblázat R' R2 RJ R4 X ß,-blokkoló hatás ED50 mg/kg Kardio-LVEDP dózis . . , 5Ä "•*«> pl"ta" érrendszer TPR dózis dyn cm sec5 2-Cl H H —CH, Cl 0,05 i.d. 1/76 0,05 i.v.-2,7 0,05-1191 0,003 i.d. 2-OC.H, H H H Cl 0,008 i.v. 1/30 0,05 i.v.-1,3 0,05- 530 2-OC.H, H H —CHj Cl 0,007 i.v. 1/30 0,05 i.v.- 2 0,05- 620 2-Cl H H H Br 0,0008 i.v. 1/81 0,0023 i.v. 1/127 2-OCj Hj H H H Br 0,0049 i.v. 1/20 H H H H Br 0,0009 i.v. 1/743 0,05-5,33 H H H H H 0,009 i.v. 1/4 Metoprolol 0,3 i.d. 1/18 + 2,7 0,05- 135 0,14 i.v. a 28 19 629 számú NSZK-beli közrebocsátási iratból 0,0096 i.v. 4,0 i.v. 0 0,05 0 ismert vegyület LVEDP: bal vertikuláris végső diasztolés nyomás TRP: teljes perifériás ellenállás 45 A III. táblázatban a belső szimpatomimetikus hatást (ISA) a pindolol standard hatásához viszonyítottuk. A farmakológiai eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek a szerkezetileg kö- 50 zelálló, ismert vegyületekéhez képest különösen kiegyensúlyozott hatás-spektrummal rendelkeznek. A 28 19 629 sz. NSZK-beli közzétételi iratból ismert vegyülethez képest a találmány szerinti vegyületek legalább 100%-kal kedvezőbb ß-blokkolo 55 hatást mutatnak, emellett meg kell említeni a kedvező akut vérnyomáscsökkentő hatást, az igen kiegyensúlyozott belső szimpatomimetikus hatást (ISA), amely megakadályozza az összehúzódóképesség csökkenését; ez a hatás a találmány szerinti 60 vegyületek alkalmazását különösen kedvezővé teszi. A találmány szerinti vegyületek további előnye - különösen a 28 19 629 sz. NSZK-beli közzétételi irathoz képest -, hogy igen jó a szöveti tűrőképessé- 65 gük; ennek következtében i.v. alkalmazás esetében nem lépnek fel lokális ingerhatások. Fenti kedvező farmakológiai hatáskombináció következtében a találmány szerinti vegyületek különösen alkalmasak a miko-kardiális infarktus kezelésére és profilaxisára. A napi dózis értéke felnőttek esetében 5-30 mg. Ezt a mennyiséget egy adagban vagy 2-3 adagra elosztva ádhatjuk. A gyógyszerkészítményeket perorálisan és intravénásán adhatjuk be. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű piridazin-származékok és savaddíciós sóik előállítására, a képletben R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, nitro-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos 11
