187382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-béta-etinil-szteroidok előállítására
1 187 382 2 5. példa 0,1 g 17a-etinil-17ß-nitrooxi-androszt-4-en-3-on, 3,0 ml THF, 0,5 ml desztillált víz és 0,008 g ezüstnitrát elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután 0,1 g nátrium-cianidot tartalmazó 10 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá és a reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az elkülönített diklór-metános oldat nagysebességű folyadékkromatográfiás elemzése azt mutatja, hogy a termék 72 mól%-nyi 17ß-etinil-17a-hidroxiandroszt-4-én-3-on, 12 mól%-nyi pregna-4,16- dién-20-in-3-on és 9 mól%-nyi 17a-etinil-17ß-nitrooxi-androszt-4-én-3-on. 6. példa Az 1. példa (A) lépése szerint előállított 17a-etinil-17ß-nitrooxirandroszta-1,4-dién-3-onból 2,5 g-ot feloldunk 17 ml THF-ben. Ezt követően 3,0 ml desztillált vizet és 0,55 g ezüst-nitrátot adunk hozzá és az elegyet 24 órán át keverjük 25 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 70 ml telített ammónium-kloridos oldatba öntjük, mely 0,7 g nátrium-cianidot tartalmaz. 15 percnyi keverés után a reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk és az elkülönített szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk, igy kapunk 2,4 g-nyi fehér kristályt. Az így kapott nyers kristályokat 20 ml THF és 140 ml n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így kapunk 1,1 g 17ß-etinil-17a-hidroxi-androszta-l,4- dién-3-ont. Etil-acetátból még kétszer átkristályosítva kapjuk a tiszta 17ß-etinil-17a-hidroxi-androszta-l,4- dién-3-ont, melynek olvadáspontja 218-219 °C. Fajlagos forgatóképesség: [a]o = 4- 90,9* (c: 1,02; THF) Tömegspektrum: 312 (M+) NMR-spektrum (CD3)2SO oldószerrel: 18-metil H: 5 0,91 ppm (3H,s); 19-metil H: 5 1,21 ppm (3H,s); etinil H: ö 2,43 ppm (lH,s) 7. példa 12,0 g 17ß-etinil-17a-hidroxi-androszta-l,4- dién-3-on, 50 ml piridin és 50 ml ecetsavanhidrid elegyét 120 °C hőmérsékleten tartjuk 30 órán át. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük és az elkülönülő kátrányszerű közeget diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist előbb 5%-os hidrogénkloridos oldattal, majd 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk és az elkülönített szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A párlatot 250 g alumínium-oxiddal töltött oszlopon átbocsátjuk és 500 ml - benzolt és etil-acetátot 9:1 arányban tartalmazó - eleggyel eluáljuk, így 12,3 g-nyi kristályt kapunk. Oktán és THF 20:1 arányú, heptán és etanol 5:1 arányú, továbbá oktán és THF 30:7 arányú elegyéből végzett átkristályosítások után 8,1 g 17ß-etinil-17aacetoxi-androszta-l,4-dién-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja 171,8-172,6 °C (a hőmérsékletnövelés üteme: 1 °C/perc). NMR-spektrum CDC13 oldószerrel: 5 ppm 1,00 (3H,s); 1,26 (3H,s); 2,02 (3H,s); 2,56 (lH,s); 6,04 (lH,s); 6,15 (lH,q); 6,98 (lH,d). 8. példa 2,0 g ^-etinil-17a-hidroxi-androszta-l,4-dién-3-on, 2,0 ml ecetsavanhidrid, 2,0 ml trietil-amin, 0,114 g dimetilamino-piridin és 5,0 ml toluol elegyét 11 órán át 80-90 °C hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után a reakcióterméket diklór-metánnal extraháljuk a 7. példánál ismertetett módon. Az extraktum folyadékkromatográfiás elemzése azt mutatja, hogy 96,7 mól%-os kitermeléssel 17ßetinil-17a-acetoxi-androszta-1,4-dién-3-ont kapunk. 9. példa 2,0 g 17ß-etinil-17a-hidroxi-androszta-l,4-di0n-3-on, 10,0 ml ecetsav, 4,0 ml ecetsavanhidrid és 0,4 g cink-klorid elegyét 25 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióterméket diklór-metánnal extraháljuk a 7. példánál leírt módon. Az extraktum folyadékkromatográfiás elemzése azt mutatja, hogy 77,2 mól%-os kitermeléssel 17ß-etinil-17aacetoxi-androszta-1,4-dién-3-ont kapunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű új 17ß-etinil-szteroid-származékok előállítására, amely képletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötést jelent és X jelentése hidroxilcsoport vagy 2-4 szénatomos acil-oxicsoport, azzal jellemezve, hogy a) egy olyan 17a-etinil-szteroid-származékot, amelynek A, B és C gyűrűje az (I) általános képlet szerinti, és D gyűrűje (II) általános képletű - Y jelentése —ON02 képletű csoport vagy —OS02R általános képletű csoport, mely utóbbiban R jelentése legfeljebb 10, előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport - illetve adott esetben egy, a 3-helyzetben védett származékot réz(I)-klorid jelenlétében hidrolizálunk és egy, az adott esetben jelenlevő 3-oxo-védőcsoport eltávolítása után kapott (T) általános képletű vegyületet - a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötést jelent - kívánt esetben egy - X jelentésének megfelelő - karbonsav anhidridjével vagy halogenidjével reagáltatunk; vagy b) egy (I-a) általános képletű 17a-etinil-szteroidszármazékot - a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötést jelent - ezüst-nitrát jelenlétében hidrolizálunk és egy kapott (T) általános képletű vegyületet - a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötést jelent - kívánt esetben egy - X jelentésének megfelelő - karbonsav anhidridjével vagy halogenidjével reagáltatunk. (Elsőbbség: 1981.12.08.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
