187382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-béta-etinil-szteroidok előállítására
1 . 187 382 2 androszt-4-én-3-on-17P-salétromsavészter vagy a 17a-etinil-17ß-hidroxi-androszta-1,4-dién-3-on- 17 P-salétromsavészter. A 3-oxo-csoportot védhetjük acetál-, enol- vagy enamin-típusú védöcsoporttal. Az a) eljárásban valamely szteroid-származékot, amelynek D gyűrűje a (II) általános részképlet szerinti - e képletben Y jelentése a már megadott - vízzel reagáltatunk réz(I)-klorid katalitikus menynyiségű jelenlétében. A réz(I)-kloridot általában a szteroid kiindulási anyag móljára vonatkoztatott 0,01-1,0, előnyösen 0,05-0,4 mólarányban alkalmazzuk. Ha kevesebbet alkalmazunk, a kiindulási anyag kielégítő konverziója több időt igényel, jóval több réz(I)-kloridnak az alkalmazása viszont nem okoz különösebb nehézséget. Célszerűen vizkompatíbilis oldószerben vezetjük le a reakciót, mely nem, vagy legfeljebb kismértékben nukleofil. Alkalmas oldószerek lehetnek az éterek, pl. THF, dioxán vagy etilén-glikol-dimetiléter, az észterek, pl. etil-acetát, a ketonok, pl. aceton, vagy más, nagymértékben poláros aprotikus oldószerek, pl. dimetil-formamid (DMF), illetve dimetil-szulfoxid (DMSO). Vizet általában legalább 10 mólnyi mennyiségben alkalmazunk a szteroid kiindulási anyag móljára vonatkoztatva. Ha jóval kevesebb vizet alkalmazunk, jelentékeny mértékben keletkezik egy nem kívánt melléktermék, a (IV) részképlet szerinti D-gyűrü-szerkezettel. Jóval több víz alkalmazása is kritikus, mert a szteroid kiindulási anyag esetleg nem oldódik tökéletesen a közegben és nem lesz elég hatékony a reakció. A reakcióhőmérséklet általában - 10 és 100 °C, előnyösen 30 és 80 °C közötti. A C folyamatábrán látható, hogy a köztitermék előállításánál alkalmazott kiindulási anyag olyan szteránvázas salétromsavészter, melynél a szteránváz D-gyűrűje a (IF) részképlet szerinti; ez a vegyület könnyen állítható elő a megfelelő 17a-etinil-17ßhidroxi-szteroid(származék)ból, annak acetilnitráttal való reakciója útján, mely módszer önmagában ismert [vö. pl. Tetrahedron. 25, 761 (1969)]. A 17a-etinil-17ß-hidroxi-szteroid-vegyületet feloldjuk vagy szuszpendáltatjuk ecetsavanhidridben, majd tömény salétromsavat csepegtetünk hozzá - 20 °C hőmérsékleten; ez az eljárás iparszerű méretben is gazdaságosan alkalmazható. A (IT) részképlet szerinti szteroid-nitrát lehet pl. 17a-etinil-17ß-nitrooxi-androszt-4-0n-3-on vagy 17a-etinil-17ß-nitrooxi-androszta-1,4,-dién-3-on. A b) eljárás szerint valamely (IT) részképletü szteroid-nitrátot vízzel reagáltatunk ezüstnitrát katalitikus mennyiségű jelenlétében. Az ezüstsót általában a szteroid kiindulási anyag móljára vonatkoztatott 0,05-1,5, előnyösen 0,1-1,0, leginkább 0,2-0,7 mólarányban alkalmazzuk. Ha jóval kevesebb ezüstsót alkalmazunk, a kiindulási szteroid konverziója nem lesz kielégítő, jóval több ezüstsó alkalmazása a reakciót illetően nem kritikus, de az ezüst magas áránál fogva jelentősen megnöveli az eljárás költségeit. Az oldószert és a vízmennyiséget az a) eljárásnál leírtak szerint választjuk, a reakcióhőmérséklet - 10 és 70 °C, előnyösen 10 és 40 °C közötti. Az (I") általános képletű 17ß-etinil-17a-aciloxiszteroid-származékot úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (T) általános képletű 17ß-etinil-17a-hidroxiszteroid-származékot valamely karbonsav anhídridjével vagy halogenidjével reagáltatunk. Ezt is különbözőképpen végezhetjük. Az egyik foganatosítási mód szerint az (T) általános képletű 17ß-etinil-17a-hidroxi-szteroid-szürmazékot valamely karbonsavanhidriddel, pl. ecetsavanhidriddel reagáltatjuk egy aromás aminban, pl. piridinben. A savanhidridet a kiindulási szteroid-származék móljára vonatkoztatott legalább 1,0, előnyösen legalább 5,0 mólarányban alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet 80 és 150 °C, előnyösen 100 és 135 °C közötti. Egy másik foganatosítási mód szerint az (T) általános képletű szteroid-származékot valamely karbonsavanhidriddel reagáltatjuk karbonsavas oldószerben, pl. ecetsavban és ezúttal katalizátorként savs s vegyületet vagy Lewis-savat, pl. p-toluolszulfonsavat, trifluor-ecetsavat, kénsavat, foszforsavat, cink-kloridot, vas-kloridot stb. alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet általában 0 és 50 °C közötti. Egy harmadik foganatosítási mód szerint is karbonsavanhidriddel, pl. ecetsavanhidriddel reagáltatjuk az (T) általános képletű szteroid-származékot, hagyományos oldószerben,a pl. benzclb m, toluolban, tetraklór-metánban, diklór-etánban, stb.. s katalizátorként valamely piridinszárinazékot, pl. dimetilamino-piridint alkalmazunk. A dimetílamino-piridin-katalizátort a kiindulási szteroid móljára vonatkoztatott 1-50 mól%-ban, előnyösen 5-10 mól%-ban alkalmazzuk, a savanhidridet pedig a kiindulási szteroid-származék móljára vonatkoztatott legalább 1,0, előnyösen legalább 5,0 mól.irányban alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet 5 és 150 °C, előnyösen 20 és 100 °C közötti. Ennél a foganatosítási módnál a reakció során keletkező karbonsavat semlegesíteni kell, ezért bázist adunk hozzá, pl. trietil-amint, trimetil-amint vagy benzilamint, mely erősebben bázikus, mint a katalizátorként alkalmazott piridin, pl. a dimetilamino-piridin. Egy negyedik foganatosítási mód szerint karbonsav-halogeniddel reagáltatjuk az (F) általános képletű szteroid-származékot, pl. acetil-kloriddal, bázikus oldószerben, pl. piridinben. A kiindulási szteroid-származck móljára vonatkoztatott 1-10 mólaráryban alkalmazzuk a savhalogenidet. A reakció hőmérséklet 0 és 150 °C, előnyösen 30 és 100 °C közötti. A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek tehát kortikoszteroidok kedvező feltételek közötti előállítására alkalmazhatók. Ilyenformán a kortikoszteroid-végterméket is a technika állásától eltérő módon, új eljárási lépések) alkalmazásával állítjuk elő. A kortikoszteroidok előállítási folyamatának a találmány szerint előállított új köztitermékből kiinduló szakaszára mutat példát a D folyamatábra. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
