187382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-béta-etinil-szteroidok előállítására
1 187 382 2 A találmányt részletesebben példákkal szemléltetjük, melyekre találmányunk semmilyen vonatkozásban nem korlátozódik. 1. példa 17f>~etinil-17a-hidroxi-androszta-1,4~diéri'3~on előállítása (A) A kiindulási anyag, a 17a-etinil-17ß-nitrooxi-androszta-1,4-dién-3-on előállítása 8.0 g 17a-etinil-17ß-hidroxi-androszta-1,4-dién-3-onhoz 64 ml ecetsavanhidridet adunk és az elegyet - 20 °C-ra lehűtjük. Ezután 6,4 ml füstölgő salétromsavat csepegtetünk hozzá és az elegyet 1 órán át -20 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 500 g jeges vízbe öntjük és keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük, majd etil-acetátban feloldjuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így kapunk 8,97 g 17a-etinil-173-nitrooxi-androszta-l,4-dién-3-ont. A terméket a soronkövetkező hidrolizáló lépés kiindulási anyagaként további tisztítás nélkül alkalmazhatjuk. (B) Hidrolízis 25.0 g 17a-etinil-17ß-nitrooxi-androszta-l,4- -dién-3-onhoz 170 ml THF-t adunk, 30 ml vizet és 2,0 g réz(I)-kloridot és az elegyet nitrogénatmoszférában 65 °C hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 200 ml benzolt adunk és 200 ml telitett sóoldatot és a reakcióterméket a szerves fázisba extraháljuk. Az elkülönített szerves fázist kétszer mossuk telített sóoldattal és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradék-kristályokat átkristályósítjuk 250 ml diklór-metánt és 250 ml n-hexánt tartalmazó elegyből, így kapunk 12,69 g 17ß-etinil- 17a-hidroxi-androszta-1,4-dién-3-ont. E kristályokat előbb benzol és THF elegyéből, majd etil-acetátból átkristályosítjuk, így tiszta 17ß-etinil-17a-hidroxi-androszta-1,4-dién-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja 218-219 °C. Fajlagos forgatóképesség: [a]^4 = +90,0° (c: 1,02; THF) Tömegspektrum: 310 (M+) NMR spektrum (CD3)2SO oldószerben: 18-metil H: 8 0,91 ppm (3H,s); 19-metil H: 8 1,21 ppm (3H,s); etinil H: 8 2,43 ppm (lH,s) 1. ellenőrző példa Az 1. példa szerint előállított 17ß-etinil-17ahidroxi-androszta-l,4-dién-3-on 0,68 g-nyi menynyiségéhez 40 ml benzolt, 8 ml desztillált vizet, 1,12 g higany-kloridöt és 0,2 ml anilint adunk és az elegyet 60 °C hőmérsékleten 13 órán át keverjük. A nemoldódó anyagot leszűrjük és alaposan mossuk kloroformmal. A kloroformos mosóiét a szűrlettel elegyítjük (reakcióelegy) és a vizes fázist elkülönítjük. A szerves fázist 5%-os hidrogén-klorid-oldattal és telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk,a majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így kapunk 0,6155 g 17a-hidroxi-pregna-l ,4-dién-3,20-diont. 40 ml THF és 10 ml oktán elegyéből átkristályosítva a terméket, 0,499 g tisztított 17a-hidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-diont kapunk, melynek nagysebességű folyadék-kromatogramja, vékonyrétegkromatogramja, IR-, NMR- és tömegspektrumai megegyeznek a hiteles minta elemzése során kapott megfelelő értékekkel. 2. példa 17$~etinil~17a-hidroxi-androszt~4-én-3-on előállítása (A) A kiindulási anyag, a 17a-etinil-17ß-nitrooxi-androszt-4-én-3-on előállítása Húsz (20,0) g etiszteront szuszpendálunk 160 ml ecetsavanhidridben és - 20 °C hőmérsékletre lehűtjük. A lehűtött szuszpenzióhoz 16,0 ml füstölgő salétromsavat csepegtetünk és az elegyet 3 órán át -20 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyét fokozatosan, keverés közben beöntjük 2000 g jeges vízbe. Az alsó fázist képező olajos közeget elkülönítjük és feloldjuk 150 ml etil-acetátban. Az olajos közeg egy része nem oldódik az etil-acetátban, s kristályként kiválik, mely kiváló kristályokat kiszűrjük. A szűrlet 2,9 g kristályos etiszteron-származék. Az etil-acetátos fázist telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az etil-acetátoldószert ledesztilláljuk, így fehér kristályokat kapunk. Ezeket 100 ml n-hexánban szuszpendáljuk, majd szűrjük, így kapunk 17,3 g 17a-etinil-17ßnitrooxi-androszt-4-én-3-ont. A terméket további tisztítás nélkül alkalmazhatjuk kiindulási anyagként az ezt követő hidrolízis lépésben. (B) Hidrolízis A fentiek szerint előállított 17a-etinil-17ß-nitrooxi-androszt-4-én-3-ont (17,3 g; 48,4 mmól) 173 ml THF-ben feloldjuk. Ezután 30,0 ml desztillált vizet és 8,18 g (48,1 mmól) ezüst-nitrátot adunk hozzá és az elegyet 24 órán át 23 °C hőmérsékleten keverjük, így fehér kristályok képződnek. A reakcióelegyhez 50 ml telített ammóniumkloridos vizes oldatot és 15,0 g nátrium-cianidot adunk és az elegyet keverjük, amig a fehér kristályok eltűnnek. Ezután 150 ml kloroformot adunk hozzá és á reakcióterméket azzal extraháljuk; a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és töményítjük, így kapunk 14,0 g fehér kristályt. Az így kapott nyers kristályokat benzolból átkristályosítjuk, így kapunk 7,0 g 17ß-etinil-17a-hidroxi-androszt-4-én-3-ont. Az átkristályosítási anyalúgot bepároljuk a reakciótermék maradékának kinyerésére, s azt szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot benzollal eluálva 2,35 g pregna-4,16-dién-20-in-3- ont kapunk. Ezt követően az oszlopot benzol-etilacetáttal (10:1) eluáljuk, így kapunk 4,1 g 17ß-etinil-17a-hidroxi-androszt-4-én-3-ont. Metanolból kétszer átkristályosítva tiszta 17ßetinil-17a-hidroxi-androszt-4-én-3-ont kapunk, mélynek olvadáspontja 201,3-201,8 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 4
