187381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinil-alkanoil-csoporttal helyettesített prolin-származékok előállítására
1 187 381 2 30. példa {S)-7-{( (4-Fenil-hutil) - (pivaloiloxi-metoxi) -foszfinil J-acetil}-1,4-ditia-7-azaspiro[4,4Jbicik/ononán- . 8-karbonsav-lítiumsó 0,48 g (S)-7-{[(4-fenil-butil)-(pivaloiloxi-metoxi)-foszfinil]-acetil}-l,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8-karbonsavat feloldunk acetonban, és 0,0321 g lítium-karbonát vizes oldatát adjuk hozzá. Az acetont és vizet vákuumban eltávolítjuk, és a kapott maradékot vízzel oldjuk, majd finompórusú szűrőn szűrjük, és liofilizáljuk. így 0,48 g cim szerinti vegyületet kapunk. Az analízis eredménye a C25H35N07S2PLi x 1,5 HzO összegképletre: számított: C% 50,84; H% 6,48; N% 2,37; S% 10,86; P% 5,24; mért: C% 50,69; H% 6,02; N% 2,42; S% 10,28; P% 5;06. 31. példa (transz)-/-// ( 4-Fenil-butil)-hidroxi-foszfinilJ-acetil}-4-metoxi-L-proIin-dilitiumsó 0,65 g (íranízj-I-{[(4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil}-4-metoxi-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)észter-lítiumsót 15 ml etanol, 4 ml víz és 6 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat elegyében oldunk, és 16 órát keverjük szobahőmérsékleten. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, és vizet adunk a maradékhoz. A vizes elegyet etil-acetáttal mossuk, 8 ml 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves réteget telített nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot olajfürdőben nagyvákuumban 75 °C-on 2 órát melegítjük. A 0,5 g maradékot 1,5 ml 1 n lítium-hidroxid oldatban oldjuk, és 10 ml lítium ciklusú ioncserélő gyantával töltött oszlopon vízzel átmossuk. A szerves anyagot tartalmazó eluátumokat egyesítjük, finompórusú szűrőn megszűrjük, és 16 órát liofilizáljuk. így 0,475 g terméket kapunk. 32. példa (cisz)-/-// (4-Fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil}~ -4-metoxi-L-prolin-dilitiumsó 0,200 g (cisz) -l-{[(4-fenil-butil)-hidroxi-foszfi nil]-acetil}-4-metoxi-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)észter 5 ml etanollal és 3,5 ml viz és 1,5 ml 1 r nátrium-hidroxid elegyével készült oldatát 16 őrá' keverjük szobahőmérsékleten. Az etanolt vákuum ban eltávolítjuk, és vizet adunk a maradékhoz A vizes elegyet etil-acetáttal mossuk, majd 3 ml 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és kétszer extra háljuk etil-acetáttal. A szerves extraktumot telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban olajfürdőben 75 °C-on 2 órát melegítjük. A körülbelül 0,150 g maradékot 0,4 ml 1 n lítium-hidroxid oldatban oldjuk, és vízzel átmossuk 5 ml lítium ciklusú ioncserélő gyantával töltött oszlopon. A szerves anyagot tartalmazó eluátumokat egyesítjük, finompórusú szűrőn megszűrjük, és 16 órát liofilizáljuk. így 0,120 g terméket kapunk. 33. példa l-{[ Etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-acetil}-L-prolin-(pivaloiloxi-metil) -észter 2,4 g l-{[etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-acetiI}-L- prolin acetonnal készült oldatához 0,445 g káliumkarbonátot adunk kevés vízben oldva. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a vizet toluollal azeotroposan végzett bepárlással és vákuumban végzett néhányszori bepárlással távolítjuk el. A káliumsót acetonban szuszpendáljuk, és 1,03 g (klór-metil)pivalátot és 0,5 ml 25%-os vizes nátrium-jodid oldatot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyó hűtő alatt 3 órát melegítjük, és utána szobahőmérsékleten 16 órát kevertetjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A 3,3 g maradékot etil-acetátban oldjuk, 5%-os nátriumhidrogén-karbonát oldattal, nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk, csontszénnel derítjük, és vákuumban bepároljuk, így 2,65 g anyagot kapunk, amelyet acetonnal eluáiva kromatografálunk, és 2,4 g terméket kapunk. Az analízis eredménye a C25H38N07P x 1 H20 összegképletre: számított: C% 58,46; H% 7,85; N% 2,73; P'% 6,03; mért: C% 58,30; H% 7,24; N% 2,58; P% 5,98. 34. példa /-// ( 4-Fenil-butil) -hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin-(pivaloiloxi-metil) -észter-lítiumsó 0,704 g l-{[(4-fenil-butil)-hidroxi-foszfiniljacetil}-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)-észter jéghideg vizes dioxános oldatát 1,57 ml 0,96 n lítium-hidroxid oldattal elegyítjük. A dioxánt vákuumban eltávolítjuk, további vizet adunk hozzá, és az oldatot liofilizáljuk. így 0,700 g cím szerinti vegyületet kapunk. 55. példa (cisz)-/-// Etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinilJ-acetil}-4- -( 4-fluor-fenoxi)-L-prolin-( pivaloiloxi-metil)-észter A 33. példa szerinti eljárást követve, de kiindulási anyagként (cisz) -1 -{[etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-acetil}-4-(4-fluor-fenoxi)-L-prolint használva kapjuk a cím szerinti vegyületet. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
