187381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinil-alkanoil-csoporttal helyettesített prolin-származékok előállítására
1 187 381 2 36. példa (cisz )-4-(4~Fluor-fenoxi)-l-{[ (4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil ]-acetiI}-L-prolin-(pi valoiloxi-metil) - -észter 0,24 g (cisz) -4-(4-fluor-fenoxi)-1 -{[etoxi-(4-fenilbutil)-foszfinil]-acetil}-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)észter 2,5 ml diklór-metánnal készült oldatát, amelyhez 0,12 g bróm-trimetil-szilánt adunk, szobahőmérsékleten 16 órát keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 7 ml vízzel elegyítjük. Az elváló olajat dietil-éterrel extraháljuk; a dietil-éteres oldatot nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 0,219 g üvegszerü szilárd anyagot kapunk termékként. 37. példa (cisz )-4-( 4-Fluor-fenoxi)~l-{[ ( 4-fenil-butil)~hidroxi-foszftnil]-acetilj-L-prolin- (pivaloiloxi-metil) - -észter-lítiumsó Keverés közben vizes lítium-karbonát oldatot csepegtetünk 0,17 g (cisz)-4-(4-fluor-fenoxi)-1 -{[(4- fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin-(pivaloiloxi-metilj-észter 10 ml acetonnal készült oldatához. Mikor a kevert oldat zavarosodni kezd, a zavarosodást aceton hozzáadásával megszüntetjük, úgy hogy a reakcióelegy végső térfogata 30 ml lesz. Az oldatlan részeket szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk 10 ml-re. Hozzáadunk 15 ml vizet, utána az oldatot finompórusú szűrőn átszűrjük, és liofilizáljuk. így 0,14 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az analízis eredménye a C29H36FNOgPLi x 1,75 H20 összegképletre: számított: C% 56,63; H% 6,18; N% 2,27; F% 3,09; P% 5,04; mért: C% 56,60; H% 6,15; N% 2,25; F% 2,80; P% 5,10. 38. példa (cisz ) -4-Ciklohexil-1-{[ etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-acetil}-L-prolin 3,0 g (ciszJ-4-ciklohexil-L-prolin-hidroklorid 30 ml acetonitrillel készült oldatához 0,525 g bisz(trimetil-szilil)-acetonitrilt adunk, és addig keverjük, amíg a szilárd anyag feloldódik. Eközben 4,0 g [etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-ecetsavat és 3,87 g N,N'-karbonil-diimidazolt 70 ml acetonitrilben 0 °C-on 1 órát keverünk. A két oldatot egyesítjük, és körülbelül 16 órát keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot diklór-metánban oldjuk, mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal és nátrium-klorid oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott olajat 20% ecetsavat tartalmazó benzollal kromatografáljuk, így 3,36 g cím szerinti vegyületet kapunk. 0,83 g fcisz/)-4-ciklohexil-l-{[etoxi-(4-fenilbutil)-foszfinil]-acetil}-L-prolin, 0,47 ml bisz(trimetíl-szilil)-acetamid és 0,28 ml bróm-trimetil-szilán 20 ml diklór-metánnal készült oldatát körülbelül 16 órát keverjük. Utána hozzáadunk kevés vizet, és az elegyet bepároljuk. így 0,61 g olajos maradékot kapunk, amelyet acetonból kristályosítva 0,047 g szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 175-176 "C. Az analízis eredménye a C23H34N05P összegképletre: számított: C% 63,43; H% 7,87; N% 3,22; P% 7,11; mért: C% 62,97; H% 7,93; N% 3,19; P% 7,0 Molekulasúly: 435,50. 39. példa ( cisz)-4-Ciklohexil-l-{[ (4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil] ~acetil}-L-prolin 40. példa (chz)-4-Ciklohexil-l-{[ (4-fenil-butil) -hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin- (pivaloiloxi-metil) - észter A) óc/szy-l-(terc-Butoxi-karbonil)-4-ciklohexil-L- prolin-(pivaloiloxi-metil)-észter. A 13.A) példa szerinti eljárást követve, de kiindulási anyagként l,4-ditio-7-azaspiro[4.4]nonán-8- karbonsav-hidroklorid helyett (c/szj-4-ciklohexil- L-prolin-hidrokloridot használva kapjuk a cím szerinti vegyületet. 3) (dszJ-4-Ciklohexil-1-{[(4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)észter. 1,2 g [(4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-ecetsav tetahidrofüránnal készült oldatához 1,79 g N,N'karbonil-diimidazolt adunk, és argonatmoszférában 0 °C-on 1 órát keverjük. 2,0 g (cisz)-l-(tercbutoxi-karboniI)-4-ciklohexil-L-prolin-(pivaloilo<i-metil)-észtert körülbelül 3 ml trifluor-ecetsawal elegyítünk, és szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. A trifluor-ecetsavat vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot tetrahidrofuránban oldjuk, és szobahőmérsékleten 30 perc alatt hozzácsepegtetjük az előbbi elegyhez. A tetrahidrofuránt 16 óra múlva eldesztilláljuk, és a maradékot 5% káliumhidrogén-szulfát oldattal és dietil-éterrel rázzuk össze. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves réteget mossuk 5%-os nátrium-dihidrogén-foszfát oldattal háromszor), nátrium-klorid oldattal, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eldesztillálva 2,6 g szilárd anyagot kapunk. A nyerstermék dietiléterrel való eldörzsölése és szűrése után 1,8 g kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 124-125 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1 1
